Испытание терапии варфарином на основе генотипа (WARFPGX)

Ежегодно в США выписывается почти 20 миллионов рецептов на варфарин, и тем не менее это один из самых проблематичных препаратов в современном медицинском справочнике. Варфарин имеет узкое терапевтическое окно, и геморрагические или тромботические последствия умеренной передозировки или недостаточной дозировки могут быть разрушительными. Варфарин является одной из основных причин обращений в отделения неотложной помощи и госпитализаций в связи с побочными эффектами лекарств во всем мире. Побочные эффекты варфарина чаще встречаются в первые месяцы лечения до определения оптимальной дозы. Кроме того, существуют значительные индивидуальные различия в реакции на варфарин, что требует частого мониторинга и корректировки дозировки. Мониторинг и дозирование варфарина настолько проблематичны, что многие врачи первичного звена передали эту роль специализированным «варфариновым клиникам», которые предназначены исключительно для наблюдения за пациентами, принимающими этот агент. К сожалению, не существует хороших альтернатив варфарину для распространенных показаний, требующих постоянной антикоагулянтной терапии, таких как фибрилляция предсердий, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия и искусственные клапаны сердца.

Фармакогеномика дает большие надежды на улучшение ухода за пациентами, принимающими варфарин. Одна группа подсчитала, что формальное включение генетического тестирования в обычную терапию варфарином в США может привести к предотвращению 85 000 серьезных кровотечений и 17 000 инсультов в год с ежегодной экономией более 1 миллиарда долларов. Распространенные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в гене, кодирующем эпоксидредуктазу витамина К (VKOR), существенно влияют на чувствительность к варфарину, вызывая удвоение или уменьшение вдвое дозы, необходимой для оптимального антикоагулянтного действия. Варфарин ингибирует свертывание путем ингибирования фермента VKOR и, таким образом, ингибируя витамин К-зависимые факторы свертывания крови. Ряд недавних ретроспективных исследований показал, что полиморфизмы гена VKOR могут быть причиной 20-30% различий в дозах варфарина, наблюдаемых у пациентов, получающих стабильную длительную терапию варфарином.

Другой генетической детерминантой вариабельности дозы варфарина является фермент цитохрома p450 2C9 CYP2C9. Он почти полностью отвечает за метаболизм более активного S-энантиомера варфарина. Полиморфизмы 2C9*2 и 2C9*3 гена CYP2C9 связаны со сниженным метаболизмом варфарина, и ряд ретроспективных исследований показал, что эти полиморфизмы могут составлять 10-15% дисперсии дозировки варфарина у пациентов, находящихся на стабильном длительном лечении. -срочная терапия варфарином. Кроме того, варианты аллелей CYP2C9 связаны с более длительным периодом стабилизации МНО и более высоким риском кровотечений. Эти полиморфизмы наблюдаются примерно у 20-30% населения европеоидной расы, но редко встречаются у афроамериканцев и азиатов. Вместе известные варианты VKOR и CYP2C9 могут составлять 40% вариабельности дозировки варфарина.

Путем объединения клинической информации, такой как вес, рост и сопутствующие лекарства, с информацией о генотипе VKOR и CYP2C9, было разработано несколько алгоритмов для расчета доз варфарина. Было показано, что эти алгоритмы точно предсказывают дозы варфарина в ретроспективных исследованиях пациентов, уже получающих длительные стабильные дозы варфарина. Некоторые небольшие пилотные исследования у ортопедических пациентов позволяют предположить, что проспективное дозирование, основанное на генетике, возможно и может привести к более быстрому достижению стабильных доз у пациентов с определенными генетическими вариантами. Тем не менее, проспективные исследования являются небольшими, пилотные исследования ограничены ортопедическими пациентами, в которые не включались медицинские пациенты с общими показаниями, требующими хронической пероральной антикоагулянтной терапии. Они также ограничены дизайном исследования, который включает только исторический контроль. В литературе не сообщалось о РКИ, и необходима дальнейшая оценка для определения полезности и экономической эффективности генетических алгоритмов. NHLBI планирует провести двойное слепое рандомизированное исследование с тремя группами, но в него не будут включать участников не раньше 2008 года, а анализ и распространение данных планируется начать после 2011 года.