炎症マーカーに対するアルコール摂取の影響 (AR23)

軽度の全身性炎症のヒトモデルにおけるサイトカイン応答 リポ多糖 (LPS) またはエンドトキシンは、グラム陰性菌の細胞壁の構成成分です。 健康なヒトの血漿中を低濃度 (1 ～ 200 pg/mL) で循環します。 さらに、人間の腸には約 100 兆の微生物が生息しており、それらが合わせて約 1 g の LPS の腸内貯蔵庫に貢献しています (4)。

血流に導入されると、エンドトキシンは LPS 結合タンパク質 (LBP) に結合し、この複合体は単球上の CD14 に結合します。 CD14 は細胞内ドメインを持ちませんが、Toll 様受容体 4 を介してシグナルを伝達し、最終的に転写因子 NF-κB の活性化、腫瘍壊死因子α (TNF-α) およびインターロイキン 6 (IL-6) の産生につながります。全身性の炎症反応。

低用量でヒトにエンドトキシンを投与することは、全身性炎症の十分に確立されたモデルである(5)。 低用量のエンドトキシンは、体温の上昇を伴わずに、顕著で再現性のあるサイトカインと白血球の反応を伴う急性の軽度の全身性炎症を誘発します (2;3)。 したがって、このモデルは、2 型糖尿病や関節硬化症などの慢性の軽度の炎症状態で報告されているレベルに似ています。

高密度リポタンパク質 (HDL) は、循環中で最も高い密度を有するリポタンパク質粒子のグループです。 HDL には、過剰な細胞コレステロールを肝臓に輸送して排泄する能力、低密度リポタンパク質 (LDL) を酸化から保護する能力、血小板凝集を阻害する能力など、いくつかの抗アテローム生成効果があります。 アテローム性動脈硬化の防御における極めて重要な役割に加えて、蓄積された証拠は、HDL が抗炎症作用を有し、リポ多糖類に対する炎症反応の調節において重要な役割を果たすことも示唆しています。

すべてのリポタンパク質クラスが LPS に結合することが実証されていますが、ヒトの正常な全血に添加すると、LDL (25%) および VLDL (12%) に加えて、主に HDL (60%) に結合します (6)。 インビトロでは、リポタンパク質に結合した LPS は、単球やマクロファージのサイトカイン放出の誘導において、非結合型よりも 20 ～ 1000 倍活性が低かった (7)。 血漿 HDL レベルが 2 倍上昇したトランスジェニック マウスに LPS を注射すると、コントロール マウスと比較して、より多くの LPS が HDL に結合し、血漿サイトカイン レベルが低下し、生存率が向上しました (8)。 ヒトでは、Ex vivo で再構成された HDL は、重度の肝硬変患者および対照患者における LPS によるサイトカインの過剰産生を無効にし (9)、再構成 HDL の静脈内注入は LPS の毒性作用からヒトを保護しました (10)。

アルコールによって誘発される HDL の増加が、エクスビボとインビボの両方でサイトカイン応答に対する LPS の影響を弱めることができるかどうかは、これまで研究されたことがありません。 アルコールが HDL の増加を誘発するという事実 (1) と、HDL が LPS 中和特性を持っているという事実を考慮すると、適度なアルコール摂取により、若年で正常体重の TNF-α および IL-6 の LPS 誘発サイトカイン反応が減弱すると仮説が立てられます。男性。

さらに、HDL は単球における CD14 発現の下方制御を引き起こすため (10)、CD14 は LPS に対する炎症促進反応を調節するため (11)、CD14 発現および炎症に関連する他の遺伝子の発現に対する HDL の影響は、以下の方法で決定されるでしょう。 in vivo および ex vivo 両方の LPS 投与後の経時的な単球の変化。 HDL は内皮機能にも影響を与えるため (12;13)、エイコサノイドは全身性炎症過程における重要なメッセンジャーであるため (14)、これらのマーカーも調査される予定です。