Wpływ spożycia alkoholu na markery stanu zapalnego (AR23)

Odpowiedź cytokin w ludzkim modelu ogólnoustrojowego zapalenia o niskim stopniu złośliwości Lipopolisacharyd (LPS) lub endotoksyna jest składnikiem ściany komórkowej bakterii Gram-ujemnych. Krąży w osoczu zdrowych ludzi w niskich stężeniach (od 1 do 200 pg/ml). Co więcej, ludzkie jelita są gospodarzem około 100 bilionów organizmów, które razem składają się na jelitowy rezerwuar około 1 g LPS (4).

Po wprowadzeniu do krwioobiegu endotoksyna wiąże się z białkiem wiążącym LPS (LBP), a kompleks ten wiąże się z CD14 na monocytach. CD14 nie ma domeny wewnątrzkomórkowej, ale przekazuje sygnał przez receptor Toll-podobny 4, co ostatecznie prowadzi do aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB i do produkcji czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α) i interleukiny 6 (IL-6) oraz ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna.

Podawanie ludziom endotoksyny w małej dawce jest dobrze ugruntowanym modelem zapalenia ogólnoustrojowego (5). Niska dawka endotoksyny wywołuje ostry, łagodny ogólnoustrojowy stan zapalny ze znaczną i powtarzalną odpowiedzią cytokin i leukocytów bez wzrostu temperatury ciała (2;3). Model ten przypomina zatem poziomy zgłaszane w przewlekłych stanach zapalnych niskiego stopnia, takich jak cukrzyca typu 2 i artroskleroza.

Lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) to grupa cząsteczek lipoprotein, które mają największą gęstość w krążeniu. HDL ma kilka efektów przeciwmiażdżycowych, w tym zdolność do transportu nadmiaru cholesterolu komórkowego do wątroby w celu wydalenia, ochrony lipoprotein o małej gęstości (LDL) przed utlenianiem i hamowania agregacji płytek krwi. Oprócz kluczowej roli w ochronie przed miażdżycą tętnic, gromadzone dowody sugerują również, że HDL ma działanie przeciwzapalne i odgrywa ważną rolę w modulowaniu odpowiedzi zapalnej na lipopolisacharydy.

Chociaż wykazano, że wszystkie klasy lipoprotein wiążą LPS, po dodaniu do pełnej ludzkiej normalnej krwi wiąże się głównie z HDL (60%), oprócz LDL (25%) i VLDL (12%) (6). In vitro LPS związany z lipoproteinami był od 20 do 1000 razy mniej aktywny niż forma niezwiązana w indukowaniu uwalniania cytokin przez monocyty i makrofagi (7). Kiedy transgenicznym myszom z 2-krotnym wzrostem poziomu HDL w osoczu wstrzyknięto LPS, miały one więcej LPS związanego z HDL, niższy poziom cytokin w osoczu i lepsze wskaźniki przeżywalności w porównaniu z myszami kontrolnymi (8). U ludzi rekonstytuowany HDL ex vivo zniósł indukowaną przez LPS nadprodukcję cytokin u pacjentów z ciężką marskością wątroby i grupą kontrolną (9), a dożylny wlew rekonstytuowanego HDL chronił ludzi przed toksycznym działaniem LPS (10).

Nigdy nie badano, czy wywołany alkoholem wzrost HDL może osłabiać wpływ LPS na odpowiedź cytokinową zarówno ex vivo, jak i in vivo. Biorąc pod uwagę fakt, że alkohol indukuje wzrost poziomu HDL (1) i że HDL ma właściwości neutralizujące LPS, przypuszcza się, że umiarkowane spożycie alkoholu osłabia indukowaną przez LPS odpowiedź cytokin TNF-α i IL-6 u młodych osób o normalnej masie ciała mężczyźni.

Ponadto, ponieważ HDL powoduje obniżenie ekspresji CD14 w monocytach (10) i ponieważ CD14 moduluje odpowiedź prozapalną na LPS (11), wpływ HDL na ekspresję CD14 i ekspresję innych genów związanych ze stanem zapalnym zostanie określony w monocytów w czasie zarówno po podaniu LPS in vivo, jak i ex vivo. Ponieważ HDL wpływa również na funkcję śródbłonka (12;13), a eikozanoidy są ważnymi przekaźnikami podczas ogólnoustrojowych procesów zapalnych (14), te markery również zostaną zbadane.