Efeito do consumo de álcool em marcadores de inflamação (AR23)

Resposta de citocina em um modelo humano de inflamação sistêmica de baixo grau Lipopolissacarídeo (LPS) ou endotoxina é um constituinte da parede celular de bactérias Gram-negativas. Circula no plasma de seres humanos saudáveis ​​em baixas concentrações (entre 1 e 200 pg/mL). Além disso, o intestino humano abriga aproximadamente 100 trilhões de organismos, que juntos contribuem para um reservatório entérico de aproximadamente 1 g de LPS (4).

Após a introdução na corrente sanguínea, a endotoxina liga-se à proteína de ligação ao LPS (LBP) e este complexo liga-se ao CD14 nos monócitos. O CD14 não possui um domínio intracelular, mas sinaliza através do receptor Toll-like 4, levando eventualmente à ativação do fator de transcrição NF-κB e à produção do Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α,) e interleucina 6 (IL-6) e uma resposta inflamatória sistêmica.

A administração de endotoxinas a seres humanos, quando administrada em dose baixa, é um modelo bem estabelecido de inflamação sistêmica (5). A dose baixa de endotoxina provoca uma inflamação sistêmica leve aguda com uma resposta significativa e reprodutível de citocinas e leucócitos sem aumentos na temperatura corporal (2;3). Este modelo, portanto, se assemelha aos níveis relatados em condições inflamatórias crônicas de baixo grau, como diabetes tipo 2 e artrosclerose.

A lipoproteína de alta densidade (HDL) é um grupo de partículas de lipoproteína que têm a maior densidade na circulação. O HDL tem vários efeitos antiaterogênicos, incluindo a capacidade de transportar o excesso de colesterol celular para o fígado para excreção, proteger a lipoproteína de baixa densidade (LDL) contra a oxidação e inibir a agregação plaquetária. Além de seu papel fundamental na proteção contra a aterosclerose, evidências acumuladas também sugerem que o HDL possui efeitos anti-inflamatórios e desempenha um papel importante na modulação da resposta inflamatória aos lipopolissacarídeos.

Embora tenha sido demonstrado que todas as classes de lipoproteínas se ligam ao LPS, quando adicionado ao sangue humano total normal, ele se liga principalmente ao HDL (60%), além de LDL (25%) e VLDL (12%) (6). In vitro, o LPS ligado à lipoproteína foi 20 a 1000 vezes menos ativo do que a forma não ligada na indução de monócitos e macrófagos para liberar citocinas (7). Quando camundongos transgênicos com elevação de 2 vezes dos níveis plasmáticos de HDL foram injetados com LPS, eles tiveram mais LPS ligado ao HDL, níveis mais baixos de citocinas plasmáticas e taxas de sobrevivência melhoradas em comparação com camundongos controle (8). Em humanos, o HDL reconstituído ex vivo aboliu a superprodução de citocinas induzida por LPS em pacientes com cirrose grave e controles (9) e a infusão intravenosa de HDL reconstituído protegeu os humanos dos efeitos tóxicos do LPS (10).

Nunca foi estudado se o aumento do HDL induzido pelo álcool poderia atenuar os efeitos do LPS na resposta das citocinas ex vivo e in vivo. Dado o fato de que o álcool induz um aumento no HDL (1) e que o HDL tem propriedades de neutralização do LPS, hipotetiza-se que o consumo moderado de álcool atenua a resposta de citocina induzida por LPS de TNF-α e IL-6 em jovens com peso normal homens.

Além disso, como o HDL causa a regulação negativa da expressão de CD14 em monócitos (10) e porque o CD14 modula a resposta pró-inflamatória ao LPS (11), os efeitos do HDL na expressão de CD14 e na expressão de outros genes relacionados à inflamação serão determinados em monócitos ao longo do tempo após administração de LPS in vivo e ex vivo. Como o HDL também afeta a função endotelial (12;13) e como os eicosanóides são importantes mensageiros durante processos inflamatórios sistêmicos (14), esses marcadores também serão investigados.