Az alkoholfogyasztás hatása a gyulladás markereire (AR23)

Citokinválasz az alacsony fokú szisztémás gyulladás humán modelljében A lipopoliszacharid (LPS) vagy endotoxin a Gram-negatív bakteriális sejtfal alkotóeleme. Egészséges emberek plazmájában alacsony koncentrációban (1 és 200 pg/ml között) kering. Ezenkívül az emberi bélben körülbelül 100 billió szervezet él, amelyek együttesen hozzájárulnak egy ~1 g LPS bélben oldódó tárolójához (4).

A véráramba kerülve az endotoxin az LPS-kötő fehérjéhez (LBP) kötődik, és ez a komplex a monocitákon lévő CD14-hez kötődik. A CD14-nek nincs intracelluláris doménje, hanem a Toll-szerű receptor 4-en keresztül továbbít jeleket, ami végül az NF-κB transzkripciós faktor aktiválásához, valamint a Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) és az interleukin 6 (IL-6) termelődéséhez vezet. szisztémás gyulladásos válasz.

Az endotoxin embereknek történő beadása alacsony dózisban a szisztémás gyulladás jól bevált modellje (5). Az endotoxin alacsony dózisa akut enyhe szisztémás gyulladást vált ki, jelentős és reprodukálható citokin- és leukocitaválaszsal, testhőmérséklet-emelkedés nélkül (2;3). Ez a modell tehát hasonlít a krónikus, alacsony fokú gyulladásos állapotokban, például a 2-es típusú cukorbetegségben és az arthrosclerosisban leírt szintekre.

A nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) olyan lipoprotein részecskék csoportja, amelyeknek a legnagyobb sűrűsége van a keringésben. A HDL-nek számos anti-atherogén hatása van, beleértve a felesleges sejtkoleszterint a májba való kiválasztódás céljából, megvédi az alacsony sűrűségű lipoproteint (LDL) az oxidációtól és gátolja a vérlemezke-aggregációt. Az érelmeszesedés elleni védekezésben betöltött döntő szerepe mellett a felhalmozódó bizonyítékok arra is utalnak, hogy a HDL gyulladásgátló hatással rendelkezik, és fontos szerepet játszik a lipopoliszacharidokra adott gyulladásos válasz modulálásában.

Bár az összes lipoprotein osztályról kimutatták, hogy megköti az LPS-t, ha a teljes emberi normál vérhez adják, az LDL (25%) és VLDL (12%) mellett főleg a HDL-hez (60%) kötődik (6). In vitro a lipoproteinhez kötött LPS 20-1000-szer kevésbé volt aktív, mint a kötetlen forma, és indukálta a monocitákat és makrofágokat citokinek felszabadítására (7). Amikor kétszeres plazma HDL-szintű transzgenikus egereket injektáltak LPS-sel, több LPS kötődött a HDL-hez, alacsonyabb volt a plazma citokinszintje és javult a túlélési arány a kontrollegerekhez képest (8). Emberben az ex vivo rekonstituált HDL megszüntette az LPS által kiváltott citokinek túltermelést súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél és a kontrolloknál (9), és a helyreállított HDL intravénás infúziója megvédte az embert az LPS toxikus hatásaitól (10).

Soha nem vizsgálták, hogy az alkohol által kiváltott HDL-növekedés csökkentheti-e az LPS hatását a citokinválaszra mind ex vivo, mind in vivo. Tekintettel arra a tényre, hogy az alkohol növeli a HDL-szintet (1), és hogy a HDL LPS-t semlegesítő tulajdonságokkal rendelkezik, feltételezhető, hogy a mérsékelt alkoholfogyasztás gyengíti a TNF-α és az IL-6 LPS által kiváltott citokinválaszát fiatal, normál testsúlyú gyermekekben. férfiak.

Ezen túlmenően, mivel a HDL csökkenti a CD14 expressziójának szabályozását a monocitákban (10), és mivel a CD14 modulálja az LPS-re adott pro-inflammatorikus választ (11), a HDL CD14 expressziójára és más gyulladással kapcsolatos gének expressziójára gyakorolt ​​hatásait meghatározzák majd monociták in vivo és ex vivo LPS beadása után is. Mivel a HDL az endothel funkciót is befolyásolja (12;13), és mivel az eikozanoidok fontos hírvivők a szisztémás gyulladásos folyamatokban (14), ezeket a markereket is megvizsgáljuk.