Effekt av alkoholforbruk på markører for betennelse (AR23)

Cytokinrespons i en human modell av lavgradig systemisk betennelse Lipopolysakkarid (LPS) eller endotoksin er en bestanddel av den gramnegative bakteriecelleveggen. Det sirkulerer i plasma til friske mennesker ved lave konsentrasjoner (mellom 1 og 200 pg/ml). Videre er den menneskelige tarmen vert for ~100 billioner organismer, som til sammen bidrar til et enterisk reservoar på ~1 g LPS (4).

Ved introduksjon i blodet binder endotoksin seg til LPS-bindende protein (LBP) og dette komplekset binder seg til CD14 på monocytter. CD14 har ikke et intracellulært domene, men signaliserer gjennom Toll-lignende reseptor 4, noe som til slutt fører til aktivering av transkripsjonsfaktoren NF-KB og til produksjon av Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α,) og interleukin 6 (IL-6) og en systemisk inflammatorisk respons.

Endotoksinadministrasjon til mennesker, når det gis i en lav dose, er en veletablert modell for systemisk inflammasjon (5). Den lave dosen av endotoksin fremkaller en akutt mild systemisk betennelse med en signifikant og reproduserbar cytokin- og leukocyttrespons uten økning i kroppstemperatur (2;3). Denne modellen ligner dermed nivåene rapportert ved kroniske lavgradige inflammatoriske tilstander som type 2 diabetes og artrosklerose.

High-density lipoprotein (HDL) er en gruppe lipoproteinpartikler som har den høyeste tettheten i sirkulasjonen. HDL har flere anti-aterogene effekter, inkludert evnen til å transportere overflødig cellulært kolesterol til leveren for utskillelse, for å beskytte lavdensitetslipoprotein (LDL) mot oksidasjon og å hemme blodplateaggregering. Foruten sin sentrale rolle i å beskytte mot åreforkalkning, tyder akkumulerende bevis også på at HDL har anti-inflammatoriske effekter og spiller en viktig rolle i å modulere den inflammatoriske responsen på lipopolysakkarider.

Selv om alle lipoproteinklasser har vist seg å binde LPS, binder det seg hovedsakelig til HDL (60 %), i tillegg til LDL (25 %) og VLDL (12 %) (12 %) (6) når de tilsettes til normalblod. In vitro var LPS bundet til lipoprotein 20 til 1000 ganger mindre aktiv enn den ubundne formen for å indusere monocytter og makrofager til å frigjøre cytokiner (7). Når transgene mus med 2 ganger forhøyelse av plasma HDL-nivåer ble injisert med LPS, hadde de mer LPS bundet til HDL, lavere plasmacytokinnivåer og forbedret overlevelse sammenlignet med kontrollmus (8). Hos mennesker opphevet Ex vivo rekonstituert HDL den LPS-induserte overproduksjonen av cytokiner hos pasienter med alvorlig cirrhose og kontroller (9) og intravenøs infusjon av rekonstituert HDL beskyttet mennesker mot toksiske effekter av LPS (10).

Det har aldri blitt studert om den alkoholinduserte økningen i HDL kunne dempe effekten av LPS på cytokinrespons både ex vivo og in vivo. Gitt det faktum at alkohol induserer en økning i HDL (1) og at HDL har LPS-nøytraliserende egenskaper, antas det at moderat alkoholforbruk demper den LPS-induserte cytokinresponsen til TNF-α og IL-6 hos unge, normalvektige menn.

I tillegg, fordi HDL forårsaker nedregulering av CD14-ekspresjon i monocytter (10) og fordi CD14 modulerer den pro-inflammatoriske responsen til LPS (11), vil effekten av HDL på CD14-ekspresjon og ekspresjon av andre gener relatert til inflammasjon bli bestemt i monocytter over tid etter både in vivo og ex vivo LPS-administrasjon. Siden HDL også påvirker endotelfunksjonen (12;13) og siden eikosanoider er viktige budbringere under systemiske inflammatoriske prosesser (14) vil også disse markørene bli undersøkt.