Effetto del consumo di alcol sui marcatori di infiammazione (AR23)

Risposta delle citochine in un modello umano di infiammazione sistemica di basso grado Il lipopolisaccaride (LPS) o endotossina è un costituente della parete cellulare batterica Gram-negativa. Circola nel plasma di soggetti umani sani a basse concentrazioni (tra 1 e 200 pg/mL). Inoltre, l'intestino umano ospita circa 100 trilioni di organismi, che insieme contribuiscono a un serbatoio enterico di circa 1 g di LPS (4).

Dopo l'introduzione nel flusso sanguigno, l'endotossina si lega alla proteina legante LPS (LBP) e questo complesso si lega al CD14 sui monociti. CD14 non ha un dominio intracellulare ma segnala attraverso il recettore Toll-like 4, portando infine all'attivazione del fattore di trascrizione NF-κB e alla produzione del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e dell'interleuchina 6 (IL-6) e una risposta infiammatoria sistemica.

La somministrazione di endotossine all'uomo, quando somministrata a basse dosi, è un modello consolidato di infiammazione sistemica (5). La bassa dose di endotossina provoca una lieve infiammazione sistemica acuta con una risposta citochinica e leucocitaria significativa e riproducibile senza aumento della temperatura corporea (2;3). Questo modello assomiglia quindi ai livelli riportati in condizioni infiammatorie croniche di basso grado come il diabete di tipo 2 e l'artrosclerosi.

Le lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) sono un gruppo di particelle di lipoproteine ​​che hanno la più alta densità nella circolazione. L'HDL ha diversi effetti anti-aterogeni, tra cui la capacità di trasportare il colesterolo cellulare in eccesso al fegato per l'escrezione, di proteggere le lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) dall'ossidazione e di inibire l'aggregazione piastrinica. Oltre al suo ruolo fondamentale nella protezione contro l'aterosclerosi, le prove accumulate suggeriscono anche che l'HDL possiede effetti antinfiammatori e svolge un ruolo importante nella modulazione della risposta infiammatoria ai lipopolisaccaridi.

Sebbene sia stato dimostrato che tutte le classi di lipoproteine ​​leghino LPS, quando aggiunte al sangue intero umano normale, si legano principalmente a HDL (60%), oltre a LDL (25%) e VLDL (12%) (6). In vitro, l'LPS legato alla lipoproteina era da 20 a 1000 volte meno attivo rispetto alla forma non legata nell'indurre monociti e macrofagi a rilasciare citochine (7). Quando i topi transgenici con un aumento di 2 volte dei livelli plasmatici di HDL sono stati iniettati con LPS, avevano più LPS legato all'HDL, livelli plasmatici di citochine inferiori e migliori tassi di sopravvivenza rispetto ai topi di controllo (8). Nell'uomo l'HDL ricostituito ex vivo ha abolito la sovrapproduzione di citochine indotta da LPS nei pazienti con cirrosi grave e nei controlli (9) e l'infusione endovenosa di HDL ricostituito ha protetto gli esseri umani dagli effetti tossici dell'LPS (10).

Non è mai stato studiato se l'aumento di HDL indotto dall'alcol possa attenuare gli effetti dell'LPS sulla risposta delle citochine sia ex vivo che in vivo. Dato che l'alcol induce un aumento delle HDL (1) e che le HDL hanno proprietà neutralizzanti l'LPS, si ipotizza che un consumo moderato di alcol attenui la risposta citochinica indotta da LPS del TNF-α e dell'IL-6 nei giovani normopeso uomini.

Inoltre, poiché le HDL causano una down-regolazione dell'espressione di CD14 nei monociti (10) e poiché CD14 modula la risposta pro-infiammatoria a LPS (11), gli effetti delle HDL sull'espressione di CD14 e sull'espressione di altri geni correlati all'infiammazione saranno determinati in monociti nel tempo dopo la somministrazione di LPS sia in vivo che ex vivo. Poiché le HDL influenzano anche la funzione endoteliale (12;13) e poiché gli eicosanoidi sono importanti messaggeri durante i processi infiammatori sistemici (14), anche questi marcatori saranno studiati.