Einfluss des Alkoholkonsums auf Entzündungsmarker (AR23)

Zytokinreaktion in einem menschlichen Modell einer geringgradigen systemischen Entzündung. Lipopolysaccharid (LPS) oder Endotoxin ist ein Bestandteil der Zellwand gramnegativer Bakterien. Es zirkuliert im Plasma gesunder Menschen in geringen Konzentrationen (zwischen 1 und 200 pg/ml). Darüber hinaus beherbergt der menschliche Darm etwa 100 Billionen Organismen, die zusammen zu einem enterischen Reservoir von etwa 1 g LPS beitragen (4).

Bei der Einführung in den Blutkreislauf bindet Endotoxin an das LPS-bindende Protein (LBP) und dieser Komplex bindet an CD14 auf Monozyten. CD14 hat keine intrazelluläre Domäne, sondern signalisiert über den Toll-like-Rezeptor 4, was schließlich zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB und zur Produktion von Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-α) und Interleukin 6 (IL-6) führt eine systemische Entzündungsreaktion.

Die Verabreichung von Endotoxin an den Menschen, wenn es in niedriger Dosis verabreicht wird, ist ein gut etabliertes Modell für systemische Entzündungen (5). Die niedrige Endotoxindosis löst eine akute, milde systemische Entzündung mit einer signifikanten und reproduzierbaren Zytokin- und Leukozytenreaktion ohne Anstieg der Körpertemperatur aus (2;3). Dieses Modell ähnelt somit den Werten, die bei chronischen, leicht entzündlichen Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes und Arthrosklerose beobachtet werden.

High-Density-Lipoprotein (HDL) ist eine Gruppe von Lipoproteinpartikeln, die im Blutkreislauf die höchste Dichte aufweisen. HDL hat mehrere antiatherogene Wirkungen, darunter die Fähigkeit, überschüssiges zelluläres Cholesterin zur Ausscheidung in die Leber zu transportieren, Low-Density-Lipoprotein (LDL) vor Oxidation zu schützen und die Blutplättchenaggregation zu hemmen. Neben seiner zentralen Rolle beim Schutz vor Arteriosklerose deuten zunehmende Beweise auch darauf hin, dass HDL entzündungshemmende Wirkungen besitzt und eine wichtige Rolle bei der Modulation der Entzündungsreaktion auf Lipopolysaccharide spielt.

Obwohl nachgewiesen wurde, dass alle Lipoproteinklassen LPS binden, bindet es bei Zugabe zu normalem Vollblut hauptsächlich an HDL (60 %), zusätzlich zu LDL (25 %) und VLDL (12 %) (6). In vitro war an Lipoprotein gebundenes LPS 20- bis 1000-fach weniger aktiv als die ungebundene Form, wenn es darum ging, Monozyten und Makrophagen zur Freisetzung von Zytokinen anzuregen (7). Wenn transgenen Mäusen mit einem zweifach erhöhten Plasma-HDL-Spiegel LPS injiziert wurde, hatten sie im Vergleich zu Kontrollmäusen mehr an HDL gebundenes LPS, niedrigere Plasma-Zytokinspiegel und bessere Überlebensraten (8). Beim Menschen beseitigte ex vivo rekonstituiertes HDL die LPS-induzierte Überproduktion von Zytokinen bei Patienten mit schwerer Zirrhose und Kontrollpersonen (9) und die intravenöse Infusion von rekonstituiertem HDL schützte den Menschen vor den toxischen Wirkungen von LPS (10).

Es wurde nie untersucht, ob der alkoholbedingte Anstieg des HDL die Auswirkungen von LPS auf die Zytokinreaktion sowohl ex vivo als auch in vivo abschwächen könnte. Angesichts der Tatsache, dass Alkohol einen Anstieg des HDL induziert (1) und dass HDL LPS-neutralisierende Eigenschaften hat, wird angenommen, dass mäßiger Alkoholkonsum die LPS-induzierte Zytokinreaktion von TNF-α und IL-6 bei jungen, normalgewichtigen Menschen abschwächt Männer.

Da HDL außerdem die Herabregulierung der CD14-Expression in Monozyten verursacht (10) und da CD14 die entzündungsfördernde Reaktion auf LPS moduliert (11), werden die Auswirkungen von HDL auf die CD14-Expression und die Expression anderer mit Entzündungen in Zusammenhang stehender Gene in bestimmt Monozyten im Laufe der Zeit sowohl nach In-vivo- als auch Ex-vivo-LPS-Verabreichung. Da HDL auch die Endothelfunktion beeinflusst (12;13) und Eicosanoide wichtige Botenstoffe bei systemischen Entzündungsprozessen sind (14), werden auch diese Marker untersucht.