Effekt av alkoholkonsumtion på markörer för inflammation (AR23)

Cytokinsvar i en human modell av låggradig systemisk inflammation Lipopolysackarid (LPS) eller endotoxin är en beståndsdel av den gramnegativa bakteriecellväggen. Det cirkulerar i plasma hos friska försökspersoner i låga koncentrationer (mellan 1 och 200 pg/ml). Vidare är den mänskliga tarmen värd för ~100 biljoner organismer, som tillsammans bidrar till en enterisk reservoar av ~1 g LPS (4).

Vid introduktion i blodomloppet binder endotoxin till LPS-bindande protein (LBP) och detta komplex binder till CD14 på monocyter. CD14 har ingen intracellulär domän utan signalerar via Toll-like receptor 4, vilket så småningom leder till aktivering av transkriptionsfaktorn NF-KB och till produktion av tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α,) och interleukin 6 (IL-6) och ett systemiskt inflammatoriskt svar.

Endotoxinadministration till människor, när det ges i låg dos, är en väletablerad modell av systemisk inflammation (5). Den låga dosen endotoxin framkallar en akut mild systemisk inflammation med ett signifikant och reproducerbart cytokin- och leukocytsvar utan ökning av kroppstemperaturen (2;3). Denna modell liknar alltså nivåerna som rapporterats vid kroniska låggradiga inflammatoriska tillstånd som typ 2-diabetes och artroskleros.

High-density lipoprotein (HDL) är en grupp lipoproteinpartiklar som har den högsta densiteten i cirkulationen. HDL har flera antiaterogena effekter, inklusive förmågan att transportera överskott av cellulärt kolesterol till levern för utsöndring, för att skydda lågdensitetslipoprotein (LDL) mot oxidation och för att hämma trombocytaggregation. Förutom dess avgörande roll för att skydda mot åderförkalkning, tyder ackumulerande bevis också på att HDL har antiinflammatoriska effekter och spelar en viktig roll för att modulera det inflammatoriska svaret på lipopolysackarider.

Även om alla lipoproteinklasser har visat sig binda LPS, binder det till HDL (60 %), förutom till LDL (25 %) och VLDL (12 %) (6) när de tillsätts till helt normalt blod. In vitro var LPS bunden till lipoprotein 20 till 1000 gånger mindre aktiv än den obundna formen för att inducera monocyter och makrofager att frisätta cytokiner (7). När transgena möss med 2-faldig förhöjning av plasma HDL-nivåer injicerades med LPS, hade de mer LPS bundet till HDL, lägre plasmacytokinnivåer och förbättrad överlevnad jämfört med kontrollmöss (8). Hos människor Ex vivo rekonstituerad HDL avskaffade den LPS-inducerade överproduktionen av cytokiner hos patienter med svår cirros och kontroller (9) och intravenös infusion av rekonstituerad HDL skyddade människor från de toxiska effekterna av LPS (10).

Det har aldrig studerats om den alkoholinducerade ökningen av HDL skulle kunna dämpa effekterna av LPS på cytokinsvaret både ex vivo och in vivo. Med tanke på det faktum att alkohol inducerar en ökning av HDL (1) och att HDL har LPS-neutraliserande egenskaper, antas det att måttlig alkoholkonsumtion dämpar det LPS-inducerade cytokinsvaret av TNF-α och IL-6 hos unga, normalviktiga män.

Dessutom, eftersom HDL orsakar nedreglering av CD14-uttryck i monocyter (10) och eftersom CD14 modulerar det pro-inflammatoriska svaret på LPS (11), kommer effekterna av HDL på CD14-uttryck och uttryck av andra gener relaterade till inflammation att bestämmas i monocyter över tid efter både in vivo och ex vivo LPS-administrering. Eftersom HDL även påverkar endotelfunktionen (12;13) och eftersom eikosanoider är viktiga budbärare under systemiska inflammatoriska processer (14) kommer även dessa markörer att undersökas.