Virkning af alkoholforbrug på markører for betændelse (AR23)

Cytokinrespons i en human model af lavgradig systemisk inflammation Lipopolysaccharid (LPS) eller endotoksin er en bestanddel af den gramnegative bakteriecellevæg. Det cirkulerer i plasma hos raske mennesker i lave koncentrationer (mellem 1 og 200 pg/ml). Ydermere er den menneskelige tarm vært for ~100 billioner organismer, som tilsammen bidrager til et enterisk reservoir på ~1 g LPS (4).

Ved introduktion i blodbanen binder endotoksin til LPS-bindende protein (LBP), og dette kompleks binder til CD14 på monocytter. CD14 har ikke et intracellulært domæne, men signalerer gennem Toll-lignende receptor 4, hvilket i sidste ende fører til aktivering af transkriptionsfaktoren NF-KB og til produktion af Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α,) og interleukin 6 (IL-6) og en systemisk inflammatorisk reaktion.

Endotoksinadministration til mennesker, når det gives i en lav dosis, er en veletableret model for systemisk inflammation (5). Den lave dosis af endotoksin fremkalder en akut mild systemisk inflammation med en signifikant og reproducerbar cytokin- og leukocytrespons uden stigninger i kropstemperaturen (2;3). Denne model ligner således niveauerne rapporteret ved kroniske lavgradige inflammatoriske tilstande såsom type 2 diabetes og artrosklerose.

High-density lipoprotein (HDL) er en gruppe af lipoproteinpartikler, som har den højeste tæthed i kredsløbet. HDL har adskillige anti-atherogene virkninger, herunder evnen til at transportere overskydende cellulært kolesterol til leveren for udskillelse, for at beskytte low-density lipoprotein (LDL) mod oxidation og til at hæmme blodpladeaggregation. Udover dets afgørende rolle i at beskytte mod åreforkalkning, tyder akkumulerende beviser også på, at HDL har anti-inflammatoriske virkninger og spiller en vigtig rolle i at modulere den inflammatoriske respons på lipopolysaccharider.

Selvom alle lipoproteinklasser er blevet påvist at binde LPS, binder det, når det tilsættes til fuld humant normalt blod, hovedsageligt til HDL (60 %), foruden LDL (25 %) og VLDL (12 %) (6). In vitro var LPS bundet til lipoprotein 20 til 1000 gange mindre aktiv end den ubundne form til at inducere monocytter og makrofager til at frigive cytokiner (7). Når transgene mus med 2 gange forhøjelse af plasma HDL-niveauer blev injiceret med LPS, havde de mere LPS bundet til HDL, lavere plasmacytokinniveauer og forbedrede overlevelsesrater sammenlignet med kontrolmus (8). Hos mennesker afskaffede ex vivo rekonstitueret HDL den LPS-inducerede overproduktion af cytokiner hos patienter med svær cirrose og kontroller (9) og intravenøs infusion af rekonstitueret HDL beskyttet mennesker mod de toksiske virkninger af LPS (10).

Det er aldrig blevet undersøgt, om den alkohol-inducerede stigning i HDL kunne dæmpe virkningerne af LPS på cytokinrespons både ex vivo og in vivo. I betragtning af det faktum, at alkohol inducerer en stigning i HDL (1), og at HDL har LPS-neutraliserende egenskaber, antages det, at moderat alkoholforbrug dæmper den LPS-inducerede cytokinrespons af TNF-α og IL-6 hos unge, normalvægtige Mænd.

Desuden, fordi HDL forårsager nedregulering af CD14-ekspression i monocytter (10), og fordi CD14 modulerer den pro-inflammatoriske respons på LPS (11), vil virkningerne af HDL på CD14-ekspression og ekspression af andre gener relateret til inflammation blive bestemt i monocytter over tid efter både in vivo og ex vivo LPS-administration. Da HDL også påvirker endotelfunktionen (12;13), og da eicosanoider er vigtige budbringere under systemiske inflammatoriske processer (14), vil disse markører også blive undersøgt.