Влияние потребления алкоголя на маркеры воспаления (AR23)

Цитокиновый ответ в модели слабовыраженного системного воспаления у человека Липополисахарид (LPS) или эндотоксин является составной частью клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Он циркулирует в плазме здоровых людей в низких концентрациях (от 1 до 200 пг/мл). Кроме того, в кишечнике человека обитает около 100 триллионов организмов, которые вместе составляют кишечный резервуар примерно 1 г ЛПС (4).

При введении в кровоток эндотоксин связывается с LPS-связывающим белком (LBP), а этот комплекс связывается с CD14 на моноцитах. CD14 не имеет внутриклеточного домена, но передает сигналы через Toll-подобный рецептор 4, что в конечном итоге приводит к активации фактора транскрипции NF-κB и продукции фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкина 6 (IL-6) и системная воспалительная реакция.

Введение эндотоксина человеку в низкой дозе является хорошо зарекомендовавшей себя моделью системного воспаления (5). Низкая доза эндотоксина вызывает острое легкое системное воспаление со значительным и воспроизводимым цитокиновым и лейкоцитарным ответом без повышения температуры тела (2; 3). Таким образом, эта модель напоминает уровни, зарегистрированные при хронических вялотекущих воспалительных состояниях, таких как диабет 2 типа и артросклероз.

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) представляют собой группу липопротеиновых частиц, имеющих наибольшую плотность в кровотоке. ЛПВП обладают несколькими антиатерогенными эффектами, включая способность транспортировать избыток клеточного холестерина в печень для экскреции, защищать липопротеины низкой плотности (ЛПНП) от окисления и ингибировать агрегацию тромбоцитов. Помимо своей ключевой роли в защите от атеросклероза, накопленные данные также свидетельствуют о том, что ЛПВП обладают противовоспалительным действием и играют важную роль в модулировании воспалительной реакции на липополисахариды.

Хотя было продемонстрировано, что все классы липопротеинов связывают ЛПС, при добавлении к цельной нормальной крови человека он в основном связывается с ЛПВП (60%), а также с ЛПНП (25%) и ЛПОНП (12%) (6). In vitro ЛПС, связанный с липопротеином, был в 20-1000 раз менее активен, чем несвязанная форма, в индукции высвобождения цитокинов моноцитами и макрофагами (7). Когда трансгенным мышам с двукратным повышением уровня ЛПВП в плазме вводили ЛПС, у них было больше ЛПС, связанного с ЛПВП, более низкие уровни цитокинов в плазме и повышенная выживаемость по сравнению с контрольными мышами (8). У людей воссозданные ex vivo ЛПВП устраняли индуцированную ЛПС гиперпродукцию цитокинов у пациентов с тяжелым циррозом печени и в контроле (9), а внутривенное вливание восстановленных ЛПВП защищало людей от токсического действия ЛПС (10).

Никогда не изучалось, может ли индуцированное алкоголем увеличение ЛПВП ослаблять действие ЛПС на цитокиновый ответ как ex vivo, так и in vivo. Учитывая тот факт, что алкоголь вызывает повышение уровня ЛПВП (1) и что ЛПВП обладают свойствами нейтрализации ЛПС, предполагается, что умеренное потребление алкоголя ослабляет индуцированный ЛПС цитокиновый ответ ФНО-α и ИЛ-6 у молодых людей с нормальным весом. Мужчины.

Кроме того, поскольку ЛПВП вызывает снижение экспрессии CD14 в моноцитах (10) и поскольку CD14 модулирует провоспалительный ответ на ЛПС (11), влияние ЛПВП на экспрессию CD14 и экспрессию других генов, связанных с воспалением, будет определено в моноцитов с течением времени после введения ЛПС как in vivo, так и ex vivo. Поскольку ЛПВП также влияет на функцию эндотелия (12; 13) и поскольку эйкозаноиды являются важными мессенджерами при системных воспалительных процессах (14), эти маркеры также будут исследованы.