Effect van alcoholgebruik op ontstekingsmarkers (AR23)

Cytokinerespons in een menselijk model van laaggradige systemische ontsteking Lipopolysaccharide (LPS) of endotoxine is een bestanddeel van de gramnegatieve bacteriële celwand. Het circuleert in het plasma van gezonde proefpersonen in lage concentraties (tussen 1 en 200 pg/ml). Bovendien is de menselijke darm gastheer voor ~ 100 biljoen organismen, die samen bijdragen aan een enterisch reservoir van ~ 1 g LPS (4).

Bij introductie in de bloedbaan bindt endotoxine zich aan LPS-bindend eiwit (LBP) en dit complex bindt zich aan CD14 op monocyten. CD14 heeft geen intracellulair domein maar signaleert via Toll-like receptor 4, wat uiteindelijk leidt tot activatie van de transcriptiefactor NF-KB en tot productie van Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α,) en interleukine 6 (IL-6) en een systemische ontstekingsreactie.

Toediening van endotoxine aan mensen, wanneer gegeven in een lage dosis, is een goed ingeburgerd model van systemische ontsteking (5). De lage dosis endotoxine lokt een acute milde systemische ontsteking uit met een significante en reproduceerbare cytokine- en leukocytenrespons zonder toename van de lichaamstemperatuur (2;3). Dit model komt dus overeen met de niveaus die worden gerapporteerd bij chronische laaggradige inflammatoire aandoeningen zoals diabetes type 2 en arthrosclerose.

High-density lipoproteïne (HDL) is een groep lipoproteïnedeeltjes die de hoogste dichtheid in de circulatie hebben. HDL heeft verschillende anti-atherogene effecten, waaronder het vermogen om overtollig cellulair cholesterol naar de lever te transporteren voor uitscheiding, om lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) te beschermen tegen oxidatie en om aggregatie van bloedplaatjes te remmen. Naast zijn cruciale rol bij de bescherming tegen atherosclerose, suggereert toenemend bewijsmateriaal ook dat HDL ontstekingsremmende effecten heeft en een belangrijke rol speelt bij het moduleren van de ontstekingsreactie op lipopolysacchariden.

Hoewel is aangetoond dat alle lipoproteïneklassen LPS binden, bindt het, wanneer het wordt toegevoegd aan volledig menselijk normaal bloed, voornamelijk aan HDL (60%), naast LDL (25%) en VLDL (12%) (6). In vitro was aan lipoproteïne gebonden LPS 20- tot 1000-voudig minder actief dan de ongebonden vorm bij het induceren van monocyten en macrofagen om cytokines af te geven (7). Wanneer transgene muizen met een 2-voudige verhoging van plasma-HDL-niveaus werden geïnjecteerd met LPS, hadden ze meer LPS gebonden aan HDL, lagere plasma-cytokineniveaus en verbeterde overlevingspercentages in vergelijking met controlemuizen (8). Bij mensen maakte ex vivo gereconstitueerde HDL een einde aan de door LPS geïnduceerde overproductie van cytokines bij patiënten met ernstige cirrose en controles (9) en intraveneuze infusie van gereconstitueerde HDL beschermde mensen tegen de toxische effecten van LPS (10).

Het is nooit onderzocht of de door alcohol geïnduceerde toename van HDL de effecten van LPS op de cytokinerespons zowel ex vivo als in vivo zou kunnen verzwakken. Gezien het feit dat alcohol een toename van HDL induceert (1) en dat HDL LPS-neutraliserende eigenschappen heeft, wordt verondersteld dat matige alcoholconsumptie de LPS-geïnduceerde cytokinerespons van TNF-α en IL-6 verzwakt bij jonge mensen met een normaal gewicht. Heren.

Bovendien, omdat HDL neerwaartse regulatie van CD14-expressie in monocyten veroorzaakt (10) en omdat CD14 de pro-inflammatoire respons op LPS moduleert (11), zullen de effecten van HDL op CD14-expressie en expressie van andere aan ontsteking gerelateerde genen worden bepaald in monocyten in de loop van de tijd na zowel in vivo als ex vivo LPS-toediening. Aangezien HDL ook de endotheliale functie aantast (12;13) en aangezien eicosanoïden belangrijke boodschappers zijn tijdens systemische ontstekingsprocessen (14), zullen ook deze merkers onderzocht worden.