Efecto del consumo de alcohol sobre los marcadores de inflamación (AR23)

Respuesta de citoquinas en un modelo humano de inflamación sistémica de bajo grado El lipopolisacárido (LPS) o endotoxina es un constituyente de la pared celular bacteriana Gram-negativa. Circula en el plasma de sujetos humanos sanos en bajas concentraciones (entre 1 y 200 pg/mL). Además, el intestino humano alberga ~100 billones de organismos, que juntos contribuyen a un reservorio entérico de ~1 g de LPS (4).

Tras la introducción en el torrente sanguíneo, la endotoxina se une a la proteína de unión a LPS (LBP) y este complejo se une a CD14 en los monocitos. CD14 no tiene un dominio intracelular pero emite señales a través del receptor tipo Toll 4, lo que conduce finalmente a la activación del factor de transcripción NF-κB y a la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 6 (IL-6) y una respuesta inflamatoria sistémica.

La administración de endotoxinas a humanos, cuando se administra en dosis bajas, es un modelo bien establecido de inflamación sistémica (5). La dosis baja de endotoxina provoca una inflamación sistémica aguda leve con una respuesta leucocitaria y de citoquinas significativa y reproducible sin aumentos en la temperatura corporal (2;3). Por lo tanto, este modelo se parece a los niveles informados en afecciones inflamatorias crónicas de bajo grado, como la diabetes tipo 2 y la artrosclerosis.

Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son un grupo de partículas de lipoproteínas que tienen la mayor densidad en la circulación. HDL tiene varios efectos antiaterogénicos, incluida la capacidad de transportar el exceso de colesterol celular al hígado para su excreción, proteger las lipoproteínas de baja densidad (LDL) contra la oxidación e inhibir la agregación plaquetaria. Además de su papel fundamental en la protección contra la aterosclerosis, la evidencia acumulada también sugiere que las HDL poseen efectos antiinflamatorios y juegan un papel importante en la modulación de la respuesta inflamatoria a los lipopolisacáridos.

Aunque se ha demostrado que todas las clases de lipoproteínas se unen al LPS, cuando se agrega a la sangre normal humana completa, se une principalmente a HDL (60 %), además de LDL (25 %) y VLDL (12 %) (6). In vitro, el LPS unido a la lipoproteína fue de 20 a 1000 veces menos activo que la forma no unida para inducir a los monocitos y macrófagos a liberar citoquinas (7). Cuando se inyectó LPS a ratones transgénicos con una elevación del doble de los niveles de HDL en plasma, estos tenían más LPS unido a HDL, niveles más bajos de citoquinas en plasma y mejores tasas de supervivencia en comparación con los ratones de control (8). En humanos, el HDL reconstituido ex vivo eliminó la sobreproducción de citoquinas inducida por LPS en pacientes con cirrosis severa y controles (9) y la infusión intravenosa de HDL reconstituido protegió a los humanos de los efectos tóxicos del LPS (10).

Nunca se ha estudiado si el aumento de HDL inducido por el alcohol podría atenuar los efectos del LPS en la respuesta de las citoquinas tanto ex vivo como in vivo. Dado que el alcohol induce un aumento de HDL (1) y que HDL tiene propiedades neutralizantes de LPS, se plantea la hipótesis de que el consumo moderado de alcohol atenúa la respuesta de citocinas de TNF-α e IL-6 inducida por LPS en jóvenes de peso normal. hombres.

Además, debido a que HDL provoca una regulación a la baja de la expresión de CD14 en los monocitos (10) y debido a que CD14 modula la respuesta proinflamatoria a LPS (11), los efectos de HDL en la expresión de CD14 y la expresión de otros genes relacionados con la inflamación se determinarán en monocitos a lo largo del tiempo después de la administración de LPS tanto in vivo como ex vivo. Dado que el HDL también afecta la función endotelial (12;13) y dado que los eicosanoides son mensajeros importantes durante los procesos inflamatorios sistémicos (14), estos marcadores también se investigarán.