Alkoholin kulutuksen vaikutus tulehduksen merkkiaineisiin (AR23)

Sytokiinivaste matala-asteisen systeemisen tulehduksen ihmismallissa Lipopolysakkaridi (LPS) tai endotoksiini on gramnegatiivisen bakteerisolun seinämän ainesosa. Se kiertää terveiden ihmisten plasmassa pieninä pitoisuuksina (1-200 pg/ml). Lisäksi ihmisen suolistossa on noin 100 biljoonaa organismia, jotka yhdessä muodostavat noin 1 g LPS:n enterovaraston (4).

Verenkiertoon joutuessaan endotoksiini sitoutuu LPS:ää sitovaan proteiiniin (LBP) ja tämä kompleksi sitoutuu monosyyteissä olevaan CD14:ään. CD14:llä ei ole solunsisäistä domeenia, vaan se lähettää signaaleja Toll-tyyppisen reseptorin 4 kautta, mikä lopulta johtaa transkriptiotekijän NF-KB:n aktivoitumiseen ja tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) ja interleukiini 6:n (IL-6) tuotantoon. systeeminen tulehdusreaktio.

Endotoksiinin antaminen ihmisille pieninä annoksina on systeemisen tulehduksen vakiintunut malli (5). Pieni annos endotoksiinia saa aikaan akuutin lievän systeemisen tulehduksen, jolla on merkittävä ja toistettava sytokiini- ja leukosyyttivaste ilman ruumiinlämpötilan nousua (2;3). Tämä malli muistuttaa siten tasoja, jotka on raportoitu kroonisissa matala-asteisissa tulehdustiloissa, kuten tyypin 2 diabeteksessa ja artroskleroosissa.

High-density lipoprotein (HDL) on ryhmä lipoproteiinipartikkeleita, joilla on suurin tiheys verenkierrossa. HDL:llä on useita antiaterogeenisiä vaikutuksia, mukaan lukien kyky kuljettaa ylimääräistä solukolesterolia maksaan erittymään, suojata matalatiheyksistä lipoproteiinia (LDL) hapettumista vastaan ​​ja estää verihiutaleiden aggregaatiota. Sen lisäksi, että sillä on keskeinen rooli suojaamisessa ateroskleroosia vastaan, kerääntyvät todisteet viittaavat myös siihen, että HDL:llä on anti-inflammatorisia vaikutuksia ja sillä on tärkeä rooli tulehdusvasteen moduloinnissa lipopolysakkarideille.

Vaikka kaikkien lipoproteiiniluokkien on osoitettu sitovan LPS:ää, kun se lisätään ihmisen normaaliin kokovereen, se sitoutuu pääasiassa HDL:ään (60 %) LDL:n (25 %) ja VLDL:n (12 %) lisäksi (6). In vitro lipoproteiiniin sitoutunut LPS oli 20-1000 kertaa vähemmän aktiivinen kuin sitoutumaton muoto indusoimaan monosyyttejä ja makrofageja vapauttamaan sytokiineja (7). Kun siirtogeenisiin hiiriin, joiden plasman HDL-tasot olivat kaksinkertaiset, injektoitiin LPS:ää, niillä oli enemmän LPS:ää sitoutuneena HDL:ään, alhaisemmat plasman sytokiinitasot ja parantuneet eloonjäämisluvut verrattuna kontrollihiiriin (8). Ihmisillä Ex vivo -muodostettu HDL poisti LPS:n aiheuttaman sytokiinien ylituotannon potilailla, joilla oli vaikea kirroosi ja kontrollit (9), ja rekonstituoidun HDL:n suonensisäinen infuusio suojeli ihmisiä LPS:n toksisilta vaikutuksilta (10).

Ei ole koskaan tutkittu, voisiko alkoholin aiheuttama HDL:n nousu heikentää LPS:n vaikutuksia sytokiinivasteeseen sekä ex vivo että in vivo. Ottaen huomioon sen tosiasian, että alkoholi lisää HDL:ää (1) ja että HDL:llä on LPS:ää neutraloivia ominaisuuksia, oletetaan, että kohtalainen alkoholinkäyttö heikentää LPS:n aiheuttamaa TNF-α:n ja IL-6:n sytokiinivastetta nuorilla, normaalipainoisilla. miehet.

Lisäksi, koska HDL vähentää CD14:n ilmentymisen säätelyä monosyyteissä (10) ja koska CD14 moduloi pro-inflammatorista vastetta LPS:lle (11), HDL:n vaikutukset CD14:n ilmentymiseen ja muiden tulehdukseen liittyvien geenien ilmentymiseen määritetään monosyytit ajan myötä sekä in vivo että ex vivo LPS:n antamisen jälkeen. Koska HDL vaikuttaa myös endoteelin toimintaan (12;13) ja koska eikosanoidit ovat tärkeitä lähettiläitä systeemisten tulehdusprosessien aikana (14), myös näitä markkereita tutkitaan.