有毛細胞白血病を治療するためのクラドリビンとリツキシマブの同時または遅延投与

バックグラウンド：

有毛細胞白血病 (HCL) は、クラドリビン (CdA) に非常に反応しますが、治癒はしません。 HCL はリツキシマブに反応しますが、リツキシマブはまだ HCL の標準治療ではありません。

CD25 陰性バリアント (HCLv) を有する患者は、最初のクラドリビンにはほとんど反応しませんが、事例報告ではリツキシマブに反応します。

デオキシシチジンキナーゼは、クラドリビンを CdATP にリン酸化します。CdATP は DNA に取り込まれ、DNA 鎖の切断と DNA 合成の阻害を引き起こします。 リツキシマブは抗 CD20 モノクローナル抗体で、アポトーシスと、補体または抗体依存性細胞傷害 (ADCC または CDC) のいずれかを誘導します。

クラドリビンに対する完全寛解 (CR) の患者は、骨髄生検 (BMBx IHC) の免疫組織化学による微小残存病変 (MRD) を有し、早期再発のリスクがあります。 血液または骨髄中の HCL MRD の検査には、フローサイトメトリー (FACS) またはコンセンサスプライマーを使用した PCR が含まれます。 最も感度の高い HCL MRD 検査は、配列特異的プライマーを使用したリアルタイム定量的 PCR (RQ-PCR) です。

追跡調査が限られている研究では、RQ-PCR 以外の検査で検出された MRD は、クラドリビン投与後のリツキシマブによって 90% 以上の患者で除去できますが、クラドリビン単独投与後の MRD 率は不明です。 クラドリビンとリツキシマブを同時に投与することは、MRD が検出されるまでリツキシマブを遅らせることよりも優れているか劣っている可能性があります。

Cancer.gov に掲載されているのは、HCL に特化した 4 つの試験のみです。クラドリビンの第 II 相試験と、その後 4 週間後にリツキシマブを週 8 回投与する第 II 相試験、および CD22 (BL22、HA22) および CD25 (LMB) を標的とする組換え免疫毒素の第 I-II 相試験です。 -2)。

目的:

主要な：

クラドリビンと同時に投与されたリツキシマブの有無にかかわらず、クラドリビンの6か月後にHCL MRDが異なるかどうかを判断すること。

セカンダリ:

• クラドリビン + リツキシマブとクラドリビン単独を、1) 初期の MRD のない生存期間と無病生存期間、および 2) 再発に対する遅発性リツキシマブへの反応に関して比較し、初期のリツキシマブがその後の反応を損なうかどうかを判断します。
• クラドリビンおよび/またはリツキシマブ投与後の MRD レベルおよび腫瘍マーカー (可溶性 CD25 および CD22) が反応および臨床エンドポイントと相関するかどうかを判断すること。
• MRD と腫瘍マーカーのデータを使用して、いつ BMBx を回避できるかを判断します。
• クラドリビンの 1 回目と 2 回目のコース後の反応と MRD を比較すること。
• 正常なT細胞およびB細胞に対するクラドリビンおよびリツキシマブの効果を評価すること。
• モノクローナル免疫グロブリン再編成のクローニング、配列決定、および特徴付けにより、HCL 生物学の研究を強化すること。

資格:

-クラドリビンおよび治療の0〜1回の以前のコースを伴うHCLが示されています。

デザイン：

クラドリビン 0.15 mg/Kg/日、2 時間ごとに 5 回、静脈内投与 注入（1～5日目）

リツキシマブ 375 mg/m2/週を 8 週間、1 日目から半分を無作為に割り付け、その後、クラドリビン投与後 6 か月以上経過した血液 MRD 再発のすべての患者に対して繰り返します。 また、リツキシマブの遅延から少なくとも 6 か月後に血液 MRD が再発した患者に対しても繰り返すことができます。

主な目的に使用される MRD 検査は、BMBx IHC、血液 FACS、または血液コンセンサス PCR に限定され、すべて CLIA 認定を受けています。 血液 MRD 再発は、FACS 陽性または低血球数 (ANC 1500/microl 未満、Plt 100,000/microl 未満、または Hgb 11 未満) として定義されます。

層別化: 0 の 68 人の患者と 1 コースのクラドリビンの 62 人の患者。

統計: 5 対 25%、または 10 対 35% の MRD の割合を識別する 80% の検出力

無作為化されていないアーム: HCLv の 20 人は、クラドリビンでリツキシマブを開始します。

発生上限: 152 人の患者 (130 HCL、必要に応じて 2 追加の HCL、および 20 HCLv.)