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Cladribine avec rituximab simultané ou différé pour traiter la leucémie à tricholeucocytes

21 mars 2024 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Essai randomisé de la cladribine (CdA) avec le rituximab simultané ou différé pour éliminer la leucémie à tricholeucocytes Maladie résiduelle minimale

Arrière plan:

La leucémie à tricholeucocytes (HCL) est très sensible à la cladribine (CdA), mais non curable. HCL répond au rituximab, qui n'est pas encore un traitement standard pour HCL.

Les patients porteurs du variant CD25 négatif (HCLv) répondent mal à la cladribine initiale, mais répondent au rituximab dans des rapports anecdotiques.

La désoxycytidine kinase phosphoryle la cladribine en CdATP, qui s'incorpore dans l'ADN, entraînant des ruptures de brins d'ADN et une inhibition de la synthèse de l'ADN. Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20 qui induit l'apoptose et une cytotoxicité dépendante du complément ou des anticorps (ADCC ou CDC).

Les patients en rémission complète (CR) à la cladribine ont une maladie résiduelle minimale (MRM) par immunohistochimie de la biopsie de la moelle osseuse (BMBx IHC), un risque de rechute précoce. Les tests pour HCL MRD dans le sang ou la moelle comprennent la cytométrie en flux (FACS) ou la PCR utilisant des amorces consensus. Le test HCL MRD le plus sensible est la PCR quantitative en temps réel utilisant des amorces spécifiques à la séquence (RQ-PCR).

Dans les études à suivi limité, les MRM détectées par des tests autres que la RQ-PCR peuvent être éliminées par le rituximab après la cladribine chez plus de 90 % des patients, mais les taux de MRM après la cladribine seule sont inconnus. La cladribine et le rituximab simultanés pourraient être supérieurs ou inférieurs à retarder le rituximab jusqu'à la détection d'un MRD.

Seuls 4 essais spécifiques à HCL sont répertoriés sur Cancer.gov : un essai de phase II de cladribine suivi 4 semaines plus tard de 8 doses hebdomadaires de rituximab, et des essais de phase I-II d'immunotoxines recombinantes ciblant CD22 (BL22, HA22) et CD25 (LMB -2).

Objectifs:

Primaire:

Déterminer si HCL MRD diffère à 6 mois après la cladribine avec ou sans rituximab administré en même temps que la cladribine.

Secondaire:

  • Comparer la cladribine plus rituximab à la cladribine seule en termes de 1) survie initiale sans MRM et survie sans maladie, et 2) réponse au rituximab retardé en cas de rechute, afin de déterminer si le rituximab précoce compromet la réponse ultérieure.
  • Déterminer si les niveaux de MRD et les marqueurs tumoraux (CD25 et CD22 solubles) après cladribine et/ou rituximab sont corrélés avec la réponse et les paramètres cliniques.
  • Déterminer, à l'aide des données de MRD et de marqueurs tumoraux, quand le BMBx peut être évité.
  • Comparer la réponse et la MRD après les 1ère et 2ème cures de cladribine.
  • Évaluer les effets de la cladribine et du rituximab sur les cellules T et B normales.
  • Améliorer l'étude de la biologie des HCL en clonant, séquençant et caractérisant les réarrangements d'immunoglobulines monoclonales.

Admissibilité:

HCL avec 0-1 cures antérieures de cladribine et traitement indiqué.

Concevoir:

Cladribine 0,15 mg/kg/jour fois 5 doses chacune toutes les 2 heures i.v. perfusion (jours 1 à 5)

Rituximab 375 mg/m2/semaine fois 8 semaines, randomisé la moitié pour commencer le jour 1, puis répéter pour tous les patients présentant une rechute de MRM sanguine au moins 6 mois après la cladribine. Peut également être répété pour les personnes présentant une rechute de MRM sanguine au moins 6 mois après le retard du rituximab.

Les tests MRD utilisés pour l'objectif principal seront limités au BMBx IHC, au FACS sanguin ou à la PCR consensus sanguine, tous certifiés CLIA. La rechute de MRD sanguine est définie comme une positivité FACS ou une faible numération globulaire (ANC inférieur à 1500/microl, Plt inférieur à 100 000/microl ou Hgb inférieur à 11).

Stratification : 68 patients avec 0 et 62 avec 1 cure antérieure de cladribine.

Statistiques : 80 % de puissance pour discriminer les taux de MRD de 5 contre 25 %, ou 10 contre 35 %

Bras non randomisé : 20 avec HCLv commenceront le rituximab avec la cladribine.

Plafond d'accumulation : 152 patients (130 HCL, 2 HCL supplémentaires si nécessaire et 20 HCLv.)

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Description détaillée

Arrière plan:

La leucémie à tricholeucocytes (HCL) est très sensible à la cladribine (CdA), mais non curable. HCL répond au rituximab, qui n'est pas encore un traitement standard pour HCL.

Les patients porteurs du variant CD25 négatif (HCLv) répondent mal à la cladribine initiale, mais répondent au rituximab dans des rapports anecdotiques.

Les analogues puriques de la cladribine et de la pentostatine ont une efficacité similaire pour HCL, tous deux inhibant sélectivement la synthèse d'ADN dans les cellules HCL. La cladribine est efficace après seulement 1 cycle. Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20 qui induit l'apoptose et une cytotoxicité dépendante du complément ou des anticorps (ADCC ou CDC).

Les patients en rémission complète (CR) à la cladribine ont une maladie résiduelle minimale (MRM) par immunohistochimie de la biopsie de la moelle osseuse (BMBx IHC), un risque de rechute précoce. Les tests pour HCL MRD dans le sang ou la moelle comprennent la cytométrie en flux (FACS) ou la PCR utilisant des amorces consensus. Le test HCL MRD le plus sensible est la PCR quantitative en temps réel utilisant des amorces spécifiques à la séquence (RQ-PCR).

Dans les études à suivi limité, les MRM détectées par des tests autres que la RQ-PCR peuvent être éliminées par le rituximab après la cladribine chez > 90 % des patients, mais les taux de MRM après l'analogue purique seul sont inconnus. La cladribine et le rituximab simultanés pourraient être supérieurs ou inférieurs à retarder le rituximab jusqu'à la détection d'un MRD.

Seuls 4 essais spécifiques à HCL sont répertoriés sur Cancer.gov : un essai de phase II de cladribine suivi 4 semaines plus tard de 8 doses hebdomadaires de rituximab, et des essais de phase I-II d'immunotoxines recombinantes ciblant CD22 (BL22, HA22) et CD25 (LMB -2).

Objectif:

Déterminer si HCL MRD diffère à 6 mois après la cladribine avec ou sans rituximab administré en même temps que la cladribine.

Admissibilité:

HCL avec 0-1 cures antérieures de cladribine ou de pentostatine et traitement indiqué.

Concevoir:

Cladribine 0,15 mg/kg/jour fois 5 doses chacune toutes les 2 heures i.v. perfusion (jours 1 à 5)

Rituximab 375 mg/m2/semaine fois 8 semaines, randomisé la moitié pour commencer le jour 1, puis répéter pour tous les patients présentant une rechute de MRM sanguine au moins 6 mois après la cladribine. Peut également être répété pour les personnes présentant une rechute de MRM sanguine au moins 6 mois après le retard du rituximab.

Les tests MRD utilisés pour l'objectif principal seront limités à BMBx IHC, FACS sanguin et

aspirat de moelle osseuse FACS, tous certifiés CLIA. La rechute de MRD sanguine est définie comme une positivité FACS ou une faible numération globulaire (ANC inférieur à 1500/microl, Plt inférieur à 100 000/microl ou Hgb inférieur à 11) attribué à HCL. Les patients négatifs pour le FACS dans le sang et l'aspiration de moelle osseuse sont considérés comme une réponse complète (RC) négative pour la MRD, quelle que soit la numération globulaire.

Randomisation : 68 patients HCL avec 0 et 62 avec 1 cours antérieur d'analogue de purine

Statistiques : 80 % de puissance pour discriminer les taux de MRD de 5 contre 25 %, ou de 10 contre 35 %

Bras HCLv non randomisé : 20 patients avec HCLv commenceront le rituximab avec la cladribine.

Bras HCL non randomisé : 25 patients nouvellement diagnostiqués seront recrutés pour recevoir le rituximab

commençant le jour 1, mais commençant avant la 1ère dose de cladribine, plutôt qu'après.

Plafond d'accumulation : 175 patients évaluables (155 HCL et 20 HCLv)

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

203

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Preuve de HCL par cytométrie en flux, examinée par le Laboratoire de pathologie, NCI, y compris la positivité pour CD19, CD22, CD20 et CD11c.

BMBx compatible avec HCL, examiné par le Laboratoire de pathologie, NCI. Le BMBx peut être négatif pour HCLv chez les patients présentant une augmentation des cellules HCLv du sang périphérique et de la taille de la rate.

Traitement indiqué sur la base de la démonstration d'au moins l'un des éléments suivants pas plus de 4 semaines à compter de l'inscription, et pas moins de 6 mois après l'analogue de purine précédent et pas moins de 4 semaines après un autre traitement antérieur, le cas échéant.

  • Neutropénie (ANC inférieur à 1000 cellules/microl).
  • Anémie (Hb inférieure à 10 g/dL).
  • Thrombocytopénie (Plt inférieur à 100 000/microl).
  • Nombre absolu de lymphocytes (ALC) supérieur à 5 000 cellules/microL
  • Splénomégalie symptomatique.
  • Élargissement des ganglions lymphatiques supérieurs à 2 cm.
  • Infections répétées nécessitant un traitement oral ou i.v. antibiotiques.
  • Les patients qui ont une numération globulaire éligible dans les 4 semaines suivant l'inscription ne seront pas considérés comme inéligibles si les numérations globulaires ultérieures avant l'inscription fluctuent et deviennent inéligibles jusqu'au moment de l'inscription.

Aucun traitement antérieur par analogue de la purine, sauf jusqu'à 1 traitement antérieur de cladribine.

Pas de rituximab antérieur sauf patient HCLv.

Statut de performance ECOG (78) de 0-3.

Les patients doivent être en mesure de comprendre et de donner un consentement éclairé.

Les femmes en âge de procréer et tous les hommes doivent utiliser un contraceptif quel qu'il soit jusqu'à au moins 12 mois après la dernière dose de traitement.

Créatinine inférieure ou égale à 1,5 ou clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/ml.

Bilirubine inférieure ou égale à 2 sauf si compatible avec Gilbert (total/direct supérieur à 5), ALT et AST inférieures ou égales à 2,5 fois les limites supérieures de la normale.

Aucune autre thérapie (c.-à-d. chimiothérapie, interféron) pendant 4 semaines avant l'entrée dans l'étude, ou cladribine pendant 6 mois avant l'entrée dans l'étude.

Avoir au moins 18 ans

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant le traitement et pendant douze mois après la fin du traitement.

Le sujet a fourni un consentement éclairé écrit

Les patients doivent être disposés à s'inscrire conjointement au protocole d'accompagnement de l'investigateur 10-C-0066 intitulé Collecte d'échantillons humains pour étudier les cellules poilues et d'autres leucémies, et pour développer des immunotoxines recombinantes pour le traitement du cancer.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Présence d'une infection active non traitée

Maladie coronarienne non contrôlée ou maladie cardiaque de classe NYHA III-IV.

Infection connue par le VIH. L'hépatite B n'est autorisée que si la charge virale est indétectable et en cas de traitement anti-hépatite B comme l'entécavir. L'hépatite C n'est autorisée que si la charge virale est indétectable et si le patient a reçu un traitement curatif.

Patients ayant des antécédents documentés d'absence de réponse à la cladribine et sans amélioration de 50 % des plaquettes, de l'hémoglobine ou des granulocytes. Cette exclusion ne s'applique pas à HCLv. Ces patients sont éligibles quelle que soit leur réponse antérieure à l'ADC.

Femmes enceintes ou allaitantes.

Présence d'une 2ème tumeur maligne active nécessitant un traitement. 2e tumeurs malignes à faible activité qui ne nécessitent pas de traitement (c.-à-d. cancer de la prostate de bas grade, cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau) ne constituent pas des exclusions.

Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et/ou de suivi.

Présence d'une maladie du SNC, qui est symptomatique.

À la discrétion de l'investigateur, réception d'un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la randomisation. L'efficacité et/ou l'innocuité de l'immunisation pendant les périodes de déplétion des lymphocytes B n'ont pas été suffisamment étudiées. Il est recommandé de revoir le dossier de vaccination du patient et les exigences éventuelles. À la discrétion de l'investigateur, le patient peut recevoir toute vaccination/rappel requis au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude. Il est recommandé de revoir le statut vaccinal du patient pour les vaccinations suivantes : tétanos ; diphtérie; grippe; polysaccharide pneumococcique; Varicelle; rougeole, oreillons et rubéole (ROR); et l'hépatite B. Les patients qui sont considérés comme à haut risque d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) et pour lesquels l'investigateur a déterminé que l'immunisation est indiquée doivent terminer la série complète de vaccins contre le VHB au moins 4 semaines avant la participation à l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1
Cladribine avec Rituximab immédiat
Cladribine 0,15 mg/Kg/jour pendant 2 heures i.v. jours de perfusion 1-5. Le temps de perfusion peut être modifié à 1 heure à la discrétion du PI.
Rituximab 375 mg/m2 i.v. perfusion toutes les semaines x8, commencer le jour 1 chez la moitié des patients randomisés et chez tous les patients HCLv, puis à nouveau chez tous les patients au moins 6 mois plus tard lorsque HCL est détecté par FACS sanguin.
Comparateur actif: 2
Cladribine avec Rituximab retardée d'au moins 6 mois après Cladribine si et quand une maladie résiduelle minimale est détectée
Cladribine 0,15 mg/Kg/jour pendant 2 heures i.v. jours de perfusion 1-5. Le temps de perfusion peut être modifié à 1 heure à la discrétion du PI.
Rituximab 375 mg/m2 i.v. perfusion toutes les semaines x8, commencer le jour 1 chez la moitié des patients randomisés et chez tous les patients HCLv, puis à nouveau chez tous les patients au moins 6 mois plus tard lorsque HCL est détecté par FACS sanguin.
Expérimental: 3
Groupe non randomisé recevant de la cladribine avec Rituximab immédiat (avant plutôt qu'après la 1ère des 5 doses quotidiennes de cladribine au jour 1)
Cladribine 0,15 mg/Kg/jour pendant 2 heures i.v. jours de perfusion 1-5. Le temps de perfusion peut être modifié à 1 heure à la discrétion du PI.
Rituximab 375 mg/m2 i.v. perfusion toutes les semaines x8, commencer le jour 1 chez la moitié des patients randomisés et chez tous les patients HCLv, puis à nouveau chez tous les patients au moins 6 mois plus tard lorsque HCL est détecté par FACS sanguin.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse
Délai: 6 mois
Taux de maladie résiduelle minimale (MRM) identifiée chez les patients 6 mois après le début de la cladribine pour le traitement de la HCL par rapport aux patients traités par la cladribine associée au rituximab
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans MRD et survie sans maladie
Délai: 1 et 6 mois après la cladribine
pourcentage de sujets sans maladie résiduelle minime ou maladie après cladribine +/- rituximab
1 et 6 mois après la cladribine
réponse au rituximab retardé en cas de rechute
Délai: 1 et 6 mois après la cladribine
déterminer si le rituximab précoce compromet la réponse ultérieure
1 et 6 mois après la cladribine
réponse globale
Délai: Tous les 3 mois après cladribine ou rituximab retardé pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 2,5 ans, puis tous les ans
déterminer si les taux de MRD et les marqueurs tumoraux (CD25 et CD22 solubles) après la cladribine et/ou le rituximab sont corrélés à la réponse et aux paramètres cliniques
Tous les 3 mois après cladribine ou rituximab retardé pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 2,5 ans, puis tous les ans
survie sans MRM dans le sang
Délai: Tous les 3 mois après cladribine ou rituximab retardé pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 2,5 ans, puis tous les ans
comparer la survie sans MRM dans le sang chez les patients qui reçoivent de la cladribine et jusqu'à 2 cycles de rituximab, selon que le 1er cycle de rituximab a été utilisé simultanément avec la cladribine
Tous les 3 mois après cladribine ou rituximab retardé pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 2,5 ans, puis tous les ans
évaluation pour BMBx
Délai: 6 mois après la cladribine ou le rituximab retardé, puis tous les ans jusqu'à 2,5 ans, puis tous les deux ans
déterminer, à l'aide des données MRD et des marqueurs tumoraux, quand la biopsie de la moelle osseuse (BMBx) peut être évitée dans la gestion de l'HCL
6 mois après la cladribine ou le rituximab retardé, puis tous les ans jusqu'à 2,5 ans, puis tous les deux ans
Réponse globale et MRD
Délai: Tous les 3 mois après cladribine ou rituximab retardé pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 2,5 ans, puis tous les ans
comparer la réponse et la MRD après les 1ère et 2ème cures de cladribine
Tous les 3 mois après cladribine ou rituximab retardé pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 2,5 ans, puis tous les ans
Cellules T et B
Délai: Tous les 3 mois après cladribine ou rituximab retardé pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 2,5 ans, puis tous les ans
évaluer les effets de la cladribine et du rituximab sur les cellules T et B normales
Tous les 3 mois après cladribine ou rituximab retardé pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 2,5 ans, puis tous les ans
caractérisation des réarrangements d'immunoglobulines monoclonales
Délai: Tous les 3 mois après cladribine ou rituximab retardé pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 2,5 ans, puis tous les ans
améliorer l'étude de la biologie des HCL en clonant, séquençant et caractérisant les réarrangements d'immunoglobulines monoclonales
Tous les 3 mois après cladribine ou rituximab retardé pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 2,5 ans, puis tous les ans
la survie globale
Délai: Tous les 3 mois après cladribine ou rituximab retardé pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 2,5 ans, puis tous les ans
Pourcentage de sujets vivants à différents moments, en particulier chez les patients avec HCL de mauvais pronostic comme HCLv
Tous les 3 mois après cladribine ou rituximab retardé pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 2,5 ans, puis tous les ans
corréler le signal IRM de la moelle osseuse avec la biopsie de la moelle osseuse
Délai: Tous les 3 mois après cladribine ou rituximab retardé pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 2,5 ans, puis tous les ans
Pour corréler le signal IRM de la moelle osseuse avec la biopsie de la moelle osseuse, les patients obtiendront une IRM de la colonne cervicale et thoracique au départ et aux points de temps de restadification de la moelle osseuse, lorsque cela est possible.
Tous les 3 mois après cladribine ou rituximab retardé pendant 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 2,5 ans, puis tous les ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Robert J Kreitman, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

20 octobre 2008

Achèvement primaire (Estimé)

31 décembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

31 décembre 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

17 juin 2009

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

17 juin 2009

Première publication (Estimé)

18 juin 2009

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

22 mars 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

21 mars 2024

Dernière vérification

17 janvier 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

.Toutes les IPD enregistrées dans le dossier médical seront partagées avec les enquêteurs intra-muros sur demande.

Délai de partage IPD

Données cliniques disponibles pendant l'étude et indéfiniment.

Critères d'accès au partage IPD

Les données cliniques seront mises à disposition via un abonnement au BTRIS et avec l'autorisation du PI de l'étude.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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