Cladribina com Rituximabe Simultâneo ou Retardado para Tratar Leucemia de Células Cabeludas
Ensaio randomizado de cladribina (CdA) com rituximabe simultâneo ou retardado para eliminar a doença residual mínima da leucemia de células cabeludas
Fundo:
A leucemia de células pilosas (HCL) é altamente responsiva, mas não curável, por cladribina (CdA). A HCL responde ao rituximabe, que ainda não é a terapia padrão para a HCL.
Pacientes com a variante negativa de CD25 (HCLv) respondem mal à cladribina inicial, mas respondem ao rituximabe em relatos anedóticos.
A desoxicitidina quinase fosforila a cladribina em CdATP, que se incorpora ao DNA, levando a quebras na fita de DNA e inibição da síntese de DNA. O rituximab é um anticorpo monoclonal anti-CD20 que induz apoptose e citotoxicidade dependente do complemento ou do anticorpo (ADCC ou CDC).
Os pacientes em remissão completa (CR) para cladribina têm doença residual mínima (DRM) por imuno-histoquímica da biópsia de medula óssea (BMBx IHC), um risco de recidiva precoce. Testes para HCL MRD no sangue ou medula incluem citometria de fluxo (FACS) ou PCR usando iniciadores de consenso. O teste HCL MRD mais sensível é o PCR quantitativo em tempo real usando primers específicos de sequência (RQ-PCR).
Em estudos com acompanhamento limitado, a DRM detectada por outros testes além do RQ-PCR pode ser eliminada pelo rituximabe após a cladribina em mais de 90 por cento dos pacientes, mas as taxas de MRD após a cladribina isoladamente são desconhecidas. Cladribina e rituximabe simultâneos podem ser superiores ou inferiores para retardar o rituximabe até a detecção de DRM.
Apenas 4 ensaios específicos para HCL estão listados em Cancer.gov: um ensaio de fase II de cladribina seguido 4 semanas depois por 8 doses semanais de rituximabe e ensaios de fase I-II de imunotoxinas recombinantes direcionadas a CD22 (BL22, HA22) e CD25 (LMB -2).
Objetivos.
Primário:
Determinar se HCL MRD difere em 6 meses após cladribina com ou sem rituximabe administrado concomitantemente com cladribina.
Secundário:
- Comparar cladribina mais rituximabe versus cladribina isoladamente em termos de 1) sobrevida livre de MRD inicial e sobrevida livre de doença e 2) resposta ao rituximabe tardio para recaída, para determinar se o rituximabe precoce compromete a resposta posterior.
- Determinar se os níveis de MRD e marcadores tumorais (CD25 e CD22 solúveis) após cladribina e/ou rituximabe se correlacionam com a resposta e os desfechos clínicos.
- Determinar, usando dados de MRD e marcadores tumorais, quando o BMBx pode ser evitado.
- Comparar a resposta e MRD após o 1º e 2º cursos de cladribina.
- Avaliar os efeitos da cladribina e do rituximabe nas células T e B normais.
- Aprimorar o estudo da biologia da HCL por clonagem, sequenciamento e caracterização de rearranjos de imunoglobulinas monoclonais.
Elegibilidade:
HCL com 0-1 cursos anteriores de cladribina e tratamento indicado.
Projeto:
Cladribina 0,15 mg/Kg/dia vezes 5 doses cada por 2h i.v. infusão (dias 1-5)
Rituximabe 375 mg/m2/semana vezes 8 semanas, metade randomizada para começar no dia 1, então repita para todos os pacientes com recidiva de DRM sanguínea pelo menos 6 meses após cladribina. Também pode repetir para aqueles com recidiva de DRM sanguínea pelo menos 6 meses após rituximabe tardio.
Os testes de MRD usados para o objetivo principal serão limitados a BMBx IHC, FACS de sangue ou PCR de consenso de sangue, todos certificados pela CLIA. A recidiva de DRM no sangue é definida como positividade de FACS ou baixas contagens sanguíneas (ANC inferior a 1500/microl, Plt inferior a 100.000/microl ou Hgb inferior a 11).
Estratificação: 68 pacientes com 0 e 62 com 1 ciclo anterior de cladribina.
Estatísticas: 80% de poder para discriminar taxas de MRD de 5 vs 25%, ou 10 vs 35%
Braço não randomizado: 20 com HCLv iniciarão rituximabe com cladribina.
Teto de acumulação: 152 pacientes (130 HCL, 2 HCL extra se necessário e 20 HCLv.)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Fundo:
A leucemia de células pilosas (HCL) é altamente responsiva, mas não curável, por cladribina (CdA). A HCL responde ao rituximabe, que ainda não é a terapia padrão para a HCL.
Pacientes com a variante negativa de CD25 (HCLv) respondem mal à cladribina inicial, mas respondem ao rituximabe em relatos anedóticos.
Os análogos de purina cladribina e pentostatina têm eficácia semelhante para HCL, ambos inibindo a síntese de DNA seletivamente em células HCL. Cladribine é eficaz após apenas 1 ciclo. O rituximab é um anticorpo monoclonal anti-CD20 que induz apoptose e citotoxicidade dependente do complemento ou do anticorpo (ADCC ou CDC).
Os pacientes em remissão completa (CR) para cladribina têm doença residual mínima (DRM) por imuno-histoquímica da biópsia de medula óssea (BMBx IHC), um risco de recidiva precoce. Testes para HCL MRD no sangue ou medula incluem citometria de fluxo (FACS) ou PCR usando iniciadores de consenso. O teste HCL MRD mais sensível é o PCR quantitativo em tempo real usando primers específicos de sequência (RQ-PCR).
Em estudos com acompanhamento limitado, a DRM detectada por outros testes além do RQ-PCR pode ser eliminada pelo rituximabe após cladribina em > 90% dos pacientes, mas as taxas de DRM após análogo de purina isoladamente são desconhecidas. Cladribina e rituximabe simultâneos podem ser superiores ou inferiores para retardar o rituximabe até a detecção de DRM.
Apenas 4 ensaios específicos para HCL estão listados em Cancer.gov: um ensaio de fase II de cladribina seguido 4 semanas depois por 8 doses semanais de rituximabe e ensaios de fase I-II de imunotoxinas recombinantes direcionadas a CD22 (BL22, HA22) e CD25 (LMB -2).
Objetivo:
Determinar se HCL MRD difere em 6 meses após cladribina com ou sem rituximabe administrado concomitantemente com cladribina.
Elegibilidade:
HCL com 0-1 cursos anteriores de cladribina ou pentostatina e tratamento indicado.
Projeto:
Cladribina 0,15 mg/Kg/dia vezes 5 doses cada por 2h i.v. infusão (dias 1-5)
Rituximabe 375 mg/m2/semana vezes 8 semanas, metade randomizada para começar no dia 1, então repita para todos os pacientes com recidiva de DRM sanguínea pelo menos 6 meses após cladribina. Também pode repetir para aqueles com recidiva de DRM sanguínea pelo menos 6 meses após rituximabe tardio.
Os testes de MRD usados para o objetivo primário serão limitados a BMBx IHC, sangue FACS e
aspirado de medula óssea FACS, todos certificados pela CLIA. A recidiva de DRM no sangue é definida como positividade de FACS ou baixas contagens sanguíneas (ANC menor que 1500/microl, Plt menor que 100.000/microl ou Hgb menor que 11) atribuída a HCL. Os pacientes FACS-negativos no sangue e no aspirado de medula óssea são considerados resposta completa (CR) negativa para MRD, independentemente das contagens sanguíneas.
Randomização: 68 pacientes com HCL com 0 e 62 com 1 ciclo anterior de análogo de purina
Estatísticas: 80% de poder para discriminar taxas de MRD de 5 vs. 25%, ou 10 vs. 35%
Braço HCLv não randomizado: 20 pacientes com HCLv iniciarão rituximabe com cladribina.
Braço HCL não randomizado: 25 pacientes recém-diagnosticados serão inscritos para receber rituximabe
começando no dia 1, mas começando antes da 1ª dose de cladribina, e não depois.
Limite de acúmulo: 175 pacientes avaliáveis (155 HCL e 20 HCLv)
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Evidência de HCL por citometria de fluxo, revisada pelo Laboratório de Patologia, NCI, incluindo positividade para CD19, CD22, CD20 e CD11c.
BMBx consistente com HCL, revisado pelo Laboratório de Patologia, NCI. BMBx pode ser negativo em HCLv em pacientes com aumento de células HCLv no sangue periférico e tamanho do baço.
Tratamento indicado com base na demonstração de pelo menos um dos seguintes não mais do que 4 semanas a partir do momento da inscrição e não menos do que 6 meses após o análogo de purina anterior e não menos do que 4 semanas após outro tratamento anterior, se aplicável.
- Neutropenia (CAN inferior a 1000 células/microl).
- Anemia (Hb menor que 10g/dL).
- Trombocitopenia (Plt inferior a 100.000/microl).
- Contagem absoluta de linfócitos (ALC) superior a 5.000 células/microL
- Esplenomegalia sintomática.
- Aumento dos gânglios linfáticos superiores a 2 cm.
- Infecções repetidas que requerem administração oral ou i.v. antibióticos.
- Os pacientes que tiverem hemogramas elegíveis dentro de 4 semanas a partir da inscrição não serão considerados inelegíveis se as contagens sanguíneas subsequentes antes da inscrição flutuarem e se tornarem inelegíveis até o momento da inscrição.
Nenhuma terapia anterior com análogos de purina, exceto até 1 ciclo anterior de cladribina.
Sem rituximabe anterior, a menos que seja paciente com HCLv.
Status de desempenho ECOG (78) de 0-3.
Os pacientes devem ser capazes de entender e dar consentimento informado.
Mulheres em idade fértil e todos os homens devem usar qualquer tipo de controle de natalidade até pelo menos 12 meses após a última dose da terapia.
Creatinina menor ou igual a 1,5 ou depuração de creatinina maior ou igual a 60 ml/ml.
Bilirrubina menor ou igual a 2, a menos que consistente com Gilbert (total/direta maior que 5), ALT e AST menor ou igual a 2,5 vezes os limites superiores do normal.
Nenhuma outra terapia (ou seja, quimioterapia, interferon) por 4 semanas antes da entrada no estudo, ou cladribina por 6 meses antes da entrada no estudo.
Idade pelo menos 18
Homens e mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método aceitável de controle de natalidade durante o tratamento e por doze meses após o término do tratamento.
O sujeito forneceu consentimento informado por escrito
Os pacientes devem estar dispostos a co-inscrever-se no protocolo do investigador 10-C-0066 intitulado Coleta de amostras humanas para estudar células pilosas e outras leucemias e desenvolver imunotoxinas recombinantes para tratamento de câncer.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
Presença de infecção ativa não tratada
Doença coronária não controlada ou doença cardíaca NYHA classe III-IV.
Infecção conhecida pelo HIV. A hepatite B é permitida apenas se a carga viral for indetectável e se estiver em terapia anti-hepatite B como Entecavir. A hepatite C é permitida apenas se a carga viral for indetectável e se o paciente tiver recebido terapia curativa.
Doentes com história documentada de ausência de resposta à cladribina e sem melhoria de 50% nas plaquetas, hemoglobina ou granulócitos. Esta exclusão não se aplica ao HCLv. Esses pacientes são elegíveis independentemente da resposta anterior ao CDA.
Mulheres grávidas ou lactantes.
Presença de 2ª malignidade ativa requerendo tratamento. 2ª malignidades com baixa atividade que não requerem tratamento (i.e. câncer de próstata de baixo grau, câncer de pele basocelular ou escamoso) não constituem exclusões.
Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento.
Presença de doença do SNC, que é sintomática.
A critério do investigador, recebimento de uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da randomização. A eficácia e/ou segurança da imunização durante períodos de depleção de células B não foram adequadamente estudadas. Recomenda-se que o registro de vacinação do paciente e possíveis requisitos sejam revisados. A critério do investigador, o paciente pode receber qualquer vacinação/reforço necessário pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo. Recomenda-se a revisão do estado de imunização do paciente para as seguintes vacinas: tétano; difteria; gripe; polissacárido pneumocócico; Varicela; sarampo, caxumba e rubéola (MMR); e hepatite B. Os pacientes considerados de alto risco para infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) e para os quais o investigador determinou que a imunização é indicada devem completar toda a série de vacinas contra o HBV pelo menos 4 semanas antes da participação no estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: 1/cladribina com rituximabe imediato
Cladribina com rituximabe imediato.
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Cladribina 0,15 mg/kg/dia por 2 horas de infusão intravenosa (i.v.) dias 1-5.
O tempo de infusão pode ser alterado para 1 hora a critério do investigador principal (PI).
Outros nomes:
Rituximab 375 mg/m^2 Infusão intravenosa (i.v.) a cada semana x8, comece o dia 1 em metade dos pacientes randomizados e em todas as variantes de leucemia celular peluda (HCLV) e depois novamente em todos os pacientes pelo menos 6 meses depois, quando a leucemia celular (HCL) é detectada por fluores de fluores de fluores de fluores de fluores de fluores sanguíneos.
Outros nomes:
Linha de base e semana 5.
Outros nomes:
Linha de base e semana 5.
Outros nomes:
Linha de base e semana 5.
Outros nomes:
Linha de base.
Outros nomes:
Linha de base e semana 5.
Outros nomes:
Linha de base.
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Comparador Ativo: 2/cladribina com rituximabe atrasado em pelo menos 6 meses após o cladribine
Cladribina com rituximabe atrasado em pelo menos 6 meses após a cladribina se e quando a doença residual mínima for detectada.
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Cladribina 0,15 mg/kg/dia por 2 horas de infusão intravenosa (i.v.) dias 1-5.
O tempo de infusão pode ser alterado para 1 hora a critério do investigador principal (PI).
Outros nomes:
Rituximab 375 mg/m^2 Infusão intravenosa (i.v.) a cada semana x8, comece o dia 1 em metade dos pacientes randomizados e em todas as variantes de leucemia celular peluda (HCLV) e depois novamente em todos os pacientes pelo menos 6 meses depois, quando a leucemia celular (HCL) é detectada por fluores de fluores de fluores de fluores de fluores de fluores sanguíneos.
Outros nomes:
Linha de base e semana 5.
Outros nomes:
Linha de base e semana 5.
Outros nomes:
Linha de base e semana 5.
Outros nomes:
Linha de base.
Outros nomes:
Linha de base e semana 5.
Outros nomes:
Linha de base.
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Experimental: 3/grupo não randomizado recebendo cladribina com rituximabe imediato
Grupo não randomizado recebendo cladribina com rituximabe imediato (antes e não após o 1º das 5 doses diárias de cladribina no dia 1).
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Cladribina 0,15 mg/kg/dia por 2 horas de infusão intravenosa (i.v.) dias 1-5.
O tempo de infusão pode ser alterado para 1 hora a critério do investigador principal (PI).
Outros nomes:
Rituximab 375 mg/m^2 Infusão intravenosa (i.v.) a cada semana x8, comece o dia 1 em metade dos pacientes randomizados e em todas as variantes de leucemia celular peluda (HCLV) e depois novamente em todos os pacientes pelo menos 6 meses depois, quando a leucemia celular (HCL) é detectada por fluores de fluores de fluores de fluores de fluores de fluores sanguíneos.
Outros nomes:
Linha de base e semana 5.
Outros nomes:
Linha de base e semana 5.
Outros nomes:
Linha de base e semana 5.
Outros nomes:
Linha de base.
Outros nomes:
Linha de base e semana 5.
Outros nomes:
Linha de base.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de resposta Comparando doenças residuais mínimas (MRD) aos 6 meses após o início do tratamento em grupos de comparação
Prazo: Restado 6 meses após o início do tratamento
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Os participantes com leucemia celular cabeluda recém -diagnosticados (HCL) e HCl recidivada foram divididos e ambos os grupos foram randomizados para receber tratamento simultâneo com cladribina e rituxano ou cladribina com Rituxan não dado antes de 6 meses após a cladribina, conforme necessário.
Resultado medido pela medula óssea e citometria de fluxo sanguíneo e histoquímica da biópsia central nos 6 meses após o início do tempo de tratamento.
Se todos os três fossem negativos para os participantes das células peludas estavam em um status de doença residual mínima (MRD).
E foram considerados sem doença de HCl naquele momento.
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Restado 6 meses após o início do tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência mínima de doença residual (MRD) após cladribina e até 2 cursos de rituximabe
Prazo: Testes realizados 6 meses após a primeira dose de tratamento e depois x2 anos e, em seguida, a cada 2 anos após o Cladribine indefinidamente
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Compare o cladribine + rituxan vs cladribina sozinho em termos de sobrevivência livre de MRD.
O tempo de sobrevivência gratuito do MRD é o tempo até recorrer de MRD para -livre para concluir a resposta.
Medido por citometria de fluxo de sangue e medula óssea, hemograma completo (CBC) e imuno -histoquímica da medula óssea.
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Testes realizados 6 meses após a primeira dose de tratamento e depois x2 anos e, em seguida, a cada 2 anos após o Cladribine indefinidamente
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com eventos adversos graves e/ou não sérios avaliados pelos critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAEV3.0)
Prazo: Desde a primeira intervenção do estudo, o Dia do Estudo 1, o ciclo 1-30 dias após o agente de estudo até o dia 35 para os participantes que recebem apenas cladribina, até o dia 80, para os participantes que recebem cladribina+rituximab, e até o dia 80 para os participantes que recebem rituximabe retardado.
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Aqui está o número de participantes com eventos adversos graves e/ou não sérios (EA) avaliados pelos critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE v3.0).
Um evento adverso não sério é qualquer ocorrência médica desagradável.
Um evento adverso grave é um evento adverso ou suspeita de reação adversa que resulta em morte, uma experiência adversa com risco de vida, hospitalização, interrupção da capacidade de realizar funções de vida normal, anomalia congênita/defeito congênito ou eventos médicos importantes que comprometem o paciente ou o sujeito e podem exigir intervenção médica ou cirúrgica para evitar um dos pontos anteriores anteriores.
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Desde a primeira intervenção do estudo, o Dia do Estudo 1, o ciclo 1-30 dias após o agente de estudo até o dia 35 para os participantes que recebem apenas cladribina, até o dia 80, para os participantes que recebem cladribina+rituximab, e até o dia 80 para os participantes que recebem rituximabe retardado.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Robert J Kreitman, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007 Jan-Feb;57(1):43-66. doi: 10.3322/canjclin.57.1.43.
- Bouroncle BA. Thirty-five years in the progress of hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma. 1994;14 Suppl 1:1-12.
- Kreitman RJ, Cheson BD. Malignancy: Current Clinical Practice: Treatment of Hairy Cell Leukemia at the Close of the 20th Century. Hematology. 1999;4(4):283-303. doi: 10.1080/10245332.1999.11746452.
- Chihara D, Arons E, Stetler-Stevenson M, Yuan C, Wang HW, Zhou H, Raffeld M, Xi L, Steinberg SM, Feurtado J, James-Echenique L, Tai CH, Patel KP, Braylan RC, Calvo KR, Maric I, Dulau-Florea A, Kreitman RJ. Long term follow-up of a phase II study of cladribine with concurrent rituximab with hairy cell leukemia variant. Blood Adv. 2021 Dec 14;5(23):4807-4816. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005039.
- Chihara D, Arons E, Stetler-Stevenson M, Yuan CM, Wang HW, Zhou H, Raffeld M, Xi L, Steinberg SM, Feurtado J, James L, Wilson W, Braylan RC, Calvo KR, Maric I, Dulau-Florea A, Kreitman RJ. Randomized Phase II Study of First-Line Cladribine With Concurrent or Delayed Rituximab in Patients With Hairy Cell Leukemia. J Clin Oncol. 2020 May 10;38(14):1527-1538. doi: 10.1200/JCO.19.02250. Epub 2020 Feb 28.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
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- Técnicas e procedimentos de diagnóstico
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- Rituximabe
- Cladribina
- Ressonância magnética
- Teste de exercício
- Eletrocardiografia
- Ecocardiografia
- Cavernas
Outros números de identificação do estudo
- 090005
- 09-C-0005
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
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- SEIVA
- CIF
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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