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克拉屈滨与同时或延迟利妥昔单抗治疗毛细胞白血病

2024年3月21日 更新者:National Cancer Institute (NCI)

克拉屈滨 (CdA) 与同时或延迟利妥昔单抗消除毛细胞白血病最小残留病的随机试验

背景:

毛细胞白血病 (HCL) 对克拉屈滨 (CdA) 高度敏感,但无法治愈。 HCL 对利妥昔单抗有反应,这还不是 HCL 的标准疗法。

CD25 阴性变异体 (HCLv) 患者对初始克拉曲滨反应不佳,但在传闻中对利妥昔单抗有反应。

脱氧胞苷激酶将克拉屈滨磷酸化为 CdATP,后者结合到 DNA 中,导致 DNA 链断裂并抑制 DNA 合成。 利妥昔单抗是一种抗 CD20 单克隆抗体,可诱导细胞凋亡和补体或抗体依赖性细胞毒性(ADCC 或 CDC)。

通过骨髓活检 (BMBx IHC) 的免疫组织化学,克拉屈滨完全缓解 (CR) 的患者具有微小残留病 (MRD),这是早期复发的风险。 血液或骨髓中 HCL MRD 的检测包括流式细胞术 (FACS) 或使用共有引物的 PCR。 最灵敏的 HCL MRD 测试是使用序列特异性引物 (RQ-PCR) 的实时定量 PCR。

在随访有限的研究中,超过 90% 的患者在服用克拉屈滨后通过 RQ-PCR 以外的测试检测到的 MRD 可以被利妥昔单抗消除,但单独服用克拉屈滨后的 MRD 率未知。 同时使用克拉屈滨和利妥昔单抗可能优于或劣于延迟利妥昔单抗直至检测到 MRD。

Cancer.gov 上仅列出了 4 项 HCL 特异性试验:克拉屈滨的 II 期试验,4 周后每周服用 8 剂利妥昔单抗,以及靶向 CD22(BL22、HA22)和 CD25(LMB)的重组免疫毒素的 I-II 期试验-2).

目标:

基本的:

确定在克拉屈滨加或不加利妥昔单抗与克拉屈滨同时给药后 6 个月时 HCL MRD 是否不同。

中学:

  • 比较克拉屈滨加利妥昔单抗与单独克拉屈滨在 1) 初始无 MRD 生存期和无病生存期,以及 2) 对延迟利妥昔单抗复发的反应,以确定早期利妥昔单抗是否会影响后期反应。
  • 确定克拉屈滨和/或利妥昔单抗治疗后的 MRD 水平和肿瘤标志物(可溶性 CD25 和 CD22)是否与反应和临床终点相关。
  • 使用 MRD 和肿瘤标志物数据确定何时可以避免 BMBx。
  • 比较克拉屈滨第 1 和第 2 疗程后的反应和 MRD。
  • 评估克拉屈滨和利妥昔单抗对正常 T 细胞和 B 细胞的影响。
  • 通过克隆、测序和表征单克隆免疫球蛋白重排来加强 HCL 生物学研究。

合格:

HCL 与 0-1 之前的克拉屈滨疗程和治疗指示。

设计:

克拉屈滨 0.15 mg/Kg/天,每次 5 剂,每次 2 小时静脉注射 输液(第 1-5 天)

利妥昔单抗 375 mg/m2/周 8 周,从第 1 天开始随机化一半,然后对克拉屈滨后至少 6 个月出现血液 MRD 复发的所有患者重复。 对于延迟利妥昔单抗治疗至少 6 个月后出现血液 MRD 复发的患者,也可以重复进行。

用于主要目标的 MRD 测试将仅限于 BMBx IHC、血液 FACS 或血液共识 PCR,所有 CLIA 认证。 血液 MRD 复发定义为 FACS 阳性或低血细胞计数(ANC 小于 1500/微升,Plt 小于 100,000/微升,或 Hgb 小于 11)。

分层:68 名患者接受过 0 次克拉屈滨治疗,62 名患者接受过 1 次克拉屈滨治疗。

统计数据:80% 的区分 MRD 率的能力为 5 对 25%,或 10 对 35%

非随机化组:20 名 HCLv 将开始使用克拉屈滨的利妥昔单抗。

应计上限:152 名患者(130 名 HCL、2 名额外 HCL(如果需要)和 20 名 HCLv.)

研究概览

地位

主动,不招人

详细说明

背景:

毛细胞白血病 (HCL) 对克拉屈滨 (CdA) 高度敏感,但无法治愈。 HCL 对利妥昔单抗有反应,这还不是 HCL 的标准疗法。

CD25 阴性变异体 (HCLv) 患者对初始克拉曲滨反应不佳,但在传闻中对利妥昔单抗有反应。

嘌呤类似物克拉屈滨和喷司他丁对 HCL 具有相似的功效,两者都选择性地抑制 HCL 细胞中的 DNA 合成。 克拉屈滨仅在 1 个周期后有效。 利妥昔单抗是一种抗 CD20 单克隆抗体,可诱导细胞凋亡和补体或抗体依赖性细胞毒性(ADCC 或 CDC)。

通过骨髓活检 (BMBx IHC) 的免疫组织化学,克拉屈滨完全缓解 (CR) 的患者具有微小残留病 (MRD),这是早期复发的风险。 血液或骨髓中 HCL MRD 的检测包括流式细胞术 (FACS) 或使用共有引物的 PCR。 最灵敏的 HCL MRD 测试是使用序列特异性引物 (RQ-PCR) 的实时定量 PCR。

在有限随访的研究中,在 > 90% 的患者中,通过 RQ-PCR 以外的测试检测到的 MRD 可以通过克拉屈滨后的利妥昔单抗消除,但单独使用嘌呤类似物后的 MRD 率未知。 同时使用克拉屈滨和利妥昔单抗可能优于或劣于延迟利妥昔单抗直至检测到 MRD。

Cancer.gov 上仅列出了 4 项 HCL 特异性试验:克拉屈滨的 II 期试验,4 周后每周服用 8 剂利妥昔单抗,以及靶向 CD22(BL22、HA22)和 CD25(LMB)的重组免疫毒素的 I-II 期试验-2).

客观的:

确定在克拉屈滨加或不加利妥昔单抗与克拉屈滨同时给药后 6 个月时 HCL MRD 是否不同。

合格:

HCL 与 0-1 之前的克拉屈滨或喷司他丁疗程和治疗指示。

设计:

克拉屈滨 0.15 mg/Kg/天,每次 5 剂,每次 2 小时静脉注射 输液(第 1-5 天)

利妥昔单抗 375 mg/m2/周 8 周,从第 1 天开始随机化一半,然后对克拉屈滨后至少 6 个月出现血液 MRD 复发的所有患者重复。 对于延迟利妥昔单抗治疗至少 6 个月后出现血液 MRD 复发的患者,也可以重复进行。

用于主要目标的 MRD 测试将限于 BMBx IHC、血液 FACS 和

骨髓抽吸 FACS,所有 CLIA 认证。 血液 MRD 复发定义为由 HCL 引起的 FACS 阳性或低血细胞计数(ANC 低于 1500/微升,Plt 低于 100,000/微升,或 Hgb 低于 11)。 无论血液计数如何,血液和骨髓抽吸物中 FACS 均为阴性的患者均被视为 MRD 阴性完全缓解 (CR)。

随机化:68 名 HCL 患者 0 和 62 名之前接受过 1 个嘌呤类似物疗程

统计数据:80% 的区分 MRD 率的能力为 5 对 25%,或 10 对 35%

非随机 HCLv 组:20 名 HCLv 患者将开始利妥昔单抗和克拉屈滨。

非随机 HCL 组:25 名新诊断的患者将被纳入接受利妥昔单抗治疗

从第 1 天开始,但在第一剂克拉屈滨之前开始,而不是之后。

应计上限:175 名可评估患者(155 名 HCL 和 20 名 HCLv)

研究类型

介入性

注册 (实际的)

203

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息,以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

描述

  • 纳入标准:

NCI 病理学实验室审查的流式细胞术 HCL 证据,包括 CD19、CD22、CD20 和 CD11c 阳性。

BMBx 与 HCL 一致,由 NCI 病理学实验室审查。 对于外周血 HCLv 细胞和脾脏体积增加的患者,BMBx 可能在 HCLv 中呈阴性。

根据以下至少一项的证明,在入组后不超过 4 周,并且在先前的嘌呤类似物后不少于 6 个月,并且在其他先前治疗后不少于 4 周,如果适用,则表明治疗需要。

  • 中性粒细胞减少症(ANC 小于 1000 个细胞/微升)。
  • 贫血(Hgb 低于 10g/dL)。
  • 血小板减少症(Plt 低于 100,000/微升)。
  • 大于 5,000 个细胞/微升的绝对淋巴细胞计数 (ALC)
  • 症状性脾肿大。
  • 淋巴结肿大大于2cm。
  • 需要口服或静脉注射的反复感染 抗生素。
  • 如果在入组前的后续血细胞计数波动并在入组前变得不合格,则在入组后 4 周内进行合格血细胞计数的患者将不被视为不合格。

除了最多 1 个先前疗程的克拉曲滨外,没有先前的嘌呤类似物治疗。

除非 HCLv 患者,否则无需事先使用利妥昔单抗。

ECOG 性能状态 (78) 为 0-3。

患者必须能够理解并给予知情同意。

育龄妇女和所有男性必须在最后一次治疗后至少 12 个月内使用任何类型的避孕措施。

肌酐小于或等于 1.5 或肌酐清除率大于或等于 60 ml/ml。

胆红素小于或等于 2,除非符合 Gilbert s(总计/直接大于 5),ALT 和 AST 小于或等于正常上限的 2.5 倍。

没有其他疗法(即 化疗、干扰素)在研究进入前 4 周,或克拉屈滨在研究进入前 6 个月。

年满 18 岁

具有生育潜力的男性和女性必须同意在治疗期间和治疗完成后的十二个月内使用可接受的节育方法。

受试者已提供书面知情同意书

患者必须愿意共同参与研究者的配套协议 10-C-0066,该协议名为收集人体样本以研究毛细胞和其他白血病,并开发用于癌症治疗的重组免疫毒素。

排除标准:

存在未经治疗的活动性感染

不受控制的冠状动脉疾病或 NYHA III-IV 级心脏病。

已知感染 HIV。 仅当无法检测到病毒载量并且正在接受恩替卡韦等抗乙型肝炎治疗时,才允许使用乙型肝炎。 仅当无法检测到病毒载量并且患者接受了治愈性治疗时,才允许感染丙型肝炎。

有记录的对克拉屈滨无反应史且血小板、血红蛋白或粒细胞没有 50% 改善的患者。 此排除不适用于 HCLv。 无论先前对 CDA 的反应如何,这些患者都符合条件。

孕妇或哺乳期妇女。

存在需要治疗的活动性第二恶性肿瘤。 不需要治疗的低活性第二恶性肿瘤(即 低级别前列腺癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌)不构成排除。

无法遵守研究和/或后续程序。

存在有症状的中枢神经系统疾病。

根据研究者的判断,在随机分组前 4 周内接受活疫苗。 B 细胞耗竭期间免疫接种的功效和/或安全性尚未得到充分研究。 建议审查患者的疫苗接种记录和可能的要求。 根据研究者的判断,患者可以在研究治疗开始前至少 4 周接种任何所需的疫苗/加强剂。 建议检查患者的以下疫苗接种情况:破伤风;白喉;流感;肺炎球菌多糖;水痘;麻疹、腮腺炎和风疹 (MMR);被认为具有乙型肝炎病毒 (HBV) 感染高风险且研究者确定需要免疫接种的患者应在参与研究前至少 4 周完成整个 HBV 疫苗系列。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的?

设计细节

  • 主要用途:治疗
  • 分配:随机化
  • 介入模型:并行分配
  • 屏蔽:无(打开标签)

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的:1个
克拉屈滨与立即利妥昔单抗
克拉屈滨 0.15 mg/Kg/天,2 小时静脉注射 输液第 1-5 天。 PI 可酌情将输注时间更改为 1 小时。
利妥昔单抗 375 mg/m2 静脉注射 每周输注 x8,在半数随机化患者和所有 HCLv 患者中从第 1 天开始输注,然后在至少 6 个月后当通过血液 FACS 检测到 HCL 时再次在所有患者中输注。
有源比较器:2个
如果检测到微小残留病灶,克拉屈滨联合利妥昔单抗在克拉屈滨治疗后延迟至少 6 个月
克拉屈滨 0.15 mg/Kg/天,2 小时静脉注射 输液第 1-5 天。 PI 可酌情将输注时间更改为 1 小时。
利妥昔单抗 375 mg/m2 静脉注射 每周输注 x8,在半数随机化患者和所有 HCLv 患者中从第 1 天开始输注,然后在至少 6 个月后当通过血液 FACS 检测到 HCL 时再次在所有患者中输注。
实验性的:3个
接受克拉屈滨和立即利妥昔单抗的非随机化组(在第 1 天 5 次每日剂量的克拉屈滨中的第 1 剂之前而不是之后)
克拉屈滨 0.15 mg/Kg/天,2 小时静脉注射 输液第 1-5 天。 PI 可酌情将输注时间更改为 1 小时。
利妥昔单抗 375 mg/m2 静脉注射 每周输注 x8,在半数随机化患者和所有 HCLv 患者中从第 1 天开始输注,然后在至少 6 个月后当通过血液 FACS 检测到 HCL 时再次在所有患者中输注。

研究衡量的是什么?

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
反应速度
大体时间:6个月
与接受克拉屈滨联合利妥昔单抗治疗的患者相比,在开始使用克拉屈滨治疗 HCL 后 6 个月的患者中确定的微小残留病 (MRD) 率
6个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
无 MRD 生存和无病生存
大体时间:服用克拉屈滨后 1 个月和 6 个月
克拉屈滨 +/- 利妥昔单抗后没有微小残留病或疾病的受试者百分比
服用克拉屈滨后 1 个月和 6 个月
对延迟利妥昔单抗复发的反应
大体时间:服用克拉屈滨后 1 个月和 6 个月
确定早期利妥昔单抗是否会影响后期反应
服用克拉屈滨后 1 个月和 6 个月
总体反应
大体时间:克拉屈滨或延迟利妥昔单抗治疗 1 年后每 3 个月一次,然后每 6 个月一次,直至 2.5 年,然后每年一次
确定克拉屈滨和/或利妥昔单抗后的 MRD 水平和肿瘤标志物(可溶性 CD25 和 CD22)是否与反应和临床终点相关
克拉屈滨或延迟利妥昔单抗治疗 1 年后每 3 个月一次,然后每 6 个月一次,直至 2.5 年,然后每年一次
血液 MRD-free 生存期
大体时间:克拉屈滨或延迟利妥昔单抗治疗 1 年后每 3 个月一次,然后每 6 个月一次,直至 2.5 年,然后每年一次
比较接受克拉屈滨和最多 2 个疗程的利妥昔单抗治疗的患者的无血液 MRD 存活率,关于第一个疗程的利妥昔单抗是否与克拉屈滨同时使用
克拉屈滨或延迟利妥昔单抗治疗 1 年后每 3 个月一次,然后每 6 个月一次,直至 2.5 年,然后每年一次
BMBx 评估
大体时间:克拉屈滨或延迟利妥昔单抗后 6 个月,然后每年一次,直到 2.5 年,然后每隔一年
使用 MRD 和肿瘤标志物数据确定在管理 HCL 时何时可以避免骨髓活检 (BMBx)
克拉屈滨或延迟利妥昔单抗后 6 个月,然后每年一次,直到 2.5 年,然后每隔一年
总体反应和 MRD
大体时间:克拉屈滨或延迟利妥昔单抗治疗 1 年后每 3 个月一次,然后每 6 个月一次,直至 2.5 年,然后每年一次
比较克拉屈滨第 1 和第 2 疗程后的反应和 MRD
克拉屈滨或延迟利妥昔单抗治疗 1 年后每 3 个月一次,然后每 6 个月一次,直至 2.5 年,然后每年一次
T 细胞和 B 细胞
大体时间:克拉屈滨或延迟利妥昔单抗治疗 1 年后每 3 个月一次,然后每 6 个月一次,直至 2.5 年,然后每年一次
评估克拉屈滨和利妥昔单抗对正常 T 细胞和 B 细胞的影响
克拉屈滨或延迟利妥昔单抗治疗 1 年后每 3 个月一次,然后每 6 个月一次,直至 2.5 年,然后每年一次
单克隆免疫球蛋白重排的表征
大体时间:克拉屈滨或延迟利妥昔单抗治疗 1 年后每 3 个月一次,然后每 6 个月一次,直至 2.5 年,然后每年一次
通过克隆、测序和表征单克隆免疫球蛋白重排来加强 HCL 生物学研究
克拉屈滨或延迟利妥昔单抗治疗 1 年后每 3 个月一次,然后每 6 个月一次,直至 2.5 年,然后每年一次
总生存期
大体时间:克拉屈滨或延迟利妥昔单抗治疗 1 年后每 3 个月一次,然后每 6 个月一次,直至 2.5 年,然后每年一次
在不同时间点存活的受试者百分比,尤其是预后不良的 HCL 患者(如 HCLv)
克拉屈滨或延迟利妥昔单抗治疗 1 年后每 3 个月一次,然后每 6 个月一次,直至 2.5 年,然后每年一次
将骨髓 MRI 信号与骨髓活检相关联
大体时间:克拉屈滨或延迟利妥昔单抗治疗 1 年后每 3 个月一次,然后每 6 个月一次,直至 2.5 年,然后每年一次
为了将骨髓 MRI 信号与骨髓活检相关联,患者将在基线和骨髓再分期时间点(如果可行)获得颈椎和胸椎 MRI。
克拉屈滨或延迟利妥昔单抗治疗 1 年后每 3 个月一次,然后每 6 个月一次,直至 2.5 年,然后每年一次

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

调查人员

  • 首席研究员:Robert J Kreitman, M.D.、National Cancer Institute (NCI)

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2008年10月20日

初级完成 (估计的)

2024年12月31日

研究完成 (估计的)

2025年12月31日

研究注册日期

首次提交

2009年6月17日

首先提交符合 QC 标准的

2009年6月17日

首次发布 (估计的)

2009年6月18日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年3月22日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年3月21日

最后验证

2024年1月17日

更多信息

与本研究相关的术语

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)?

是的

IPD 计划说明

.病历中记录的所有 IPD 将根据要求与校内调查人员共享。

IPD 共享时间框架

临床数据在研究期间和无限期可用。

IPD 共享访问标准

临床数据将通过订阅 BTRIS 并在研究 PI 的许可下提供。

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液
  • 国际碳纤维联合会

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

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