克拉屈滨与同时或延迟利妥昔单抗治疗毛细胞白血病

背景：

毛细胞白血病 (HCL) 对克拉屈滨 (CdA) 高度敏感，但无法治愈。 HCL 对利妥昔单抗有反应，这还不是 HCL 的标准疗法。

CD25 阴性变异体 (HCLv) 患者对初始克拉曲滨反应不佳，但在传闻中对利妥昔单抗有反应。

脱氧胞苷激酶将克拉屈滨磷酸化为 CdATP，后者结合到 DNA 中，导致 DNA 链断裂并抑制 DNA 合成。 利妥昔单抗是一种抗 CD20 单克隆抗体，可诱导细胞凋亡和补体或抗体依赖性细胞毒性（ADCC 或 CDC）。

通过骨髓活检 (BMBx IHC) 的免疫组织化学，克拉屈滨完全缓解 (CR) 的患者具有微小残留病 (MRD)，这是早期复发的风险。 血液或骨髓中 HCL MRD 的检测包括流式细胞术 (FACS) 或使用共有引物的 PCR。 最灵敏的 HCL MRD 测试是使用序列特异性引物 (RQ-PCR) 的实时定量 PCR。

在随访有限的研究中，超过 90% 的患者在服用克拉屈滨后通过 RQ-PCR 以外的测试检测到的 MRD 可以被利妥昔单抗消除，但单独服用克拉屈滨后的 MRD 率未知。 同时使用克拉屈滨和利妥昔单抗可能优于或劣于延迟利妥昔单抗直至检测到 MRD。

Cancer.gov 上仅列出了 4 项 HCL 特异性试验：克拉屈滨的 II 期试验，4 周后每周服用 8 剂利妥昔单抗，以及靶向 CD22（BL22、HA22）和 CD25（LMB）的重组免疫毒素的 I-II 期试验-2).

目标：

基本的：

确定在克拉屈滨加或不加利妥昔单抗与克拉屈滨同时给药后 6 个月时 HCL MRD 是否不同。

中学：

• 比较克拉屈滨加利妥昔单抗与单独克拉屈滨在 1) 初始无 MRD 生存期和无病生存期，以及 2) 对延迟利妥昔单抗复发的反应，以确定早期利妥昔单抗是否会影响后期反应。
• 确定克拉屈滨和/或利妥昔单抗治疗后的 MRD 水平和肿瘤标志物（可溶性 CD25 和 CD22）是否与反应和临床终点相关。
• 使用 MRD 和肿瘤标志物数据确定何时可以避免 BMBx。
• 比较克拉屈滨第 1 和第 2 疗程后的反应和 MRD。
• 评估克拉屈滨和利妥昔单抗对正常 T 细胞和 B 细胞的影响。
• 通过克隆、测序和表征单克隆免疫球蛋白重排来加强 HCL 生物学研究。

合格：

HCL 与 0-1 之前的克拉屈滨疗程和治疗指示。

设计：

克拉屈滨 0.15 mg/Kg/天，每次 5 剂，每次 2 小时静脉注射 输液（第 1-5 天）

利妥昔单抗 375 mg/m2/周 8 周，从第 1 天开始随机化一半，然后对克拉屈滨后至少 6 个月出现血液 MRD 复发的所有患者重复。 对于延迟利妥昔单抗治疗至少 6 个月后出现血液 MRD 复发的患者，也可以重复进行。

用于主要目标的 MRD 测试将仅限于 BMBx IHC、血液 FACS 或血液共识 PCR，所有 CLIA 认证。 血液 MRD 复发定义为 FACS 阳性或低血细胞计数（ANC 小于 1500/微升，Plt 小于 100,000/微升，或 Hgb 小于 11）。

分层：68 名患者接受过 0 次克拉屈滨治疗，62 名患者接受过 1 次克拉屈滨治疗。

统计数据：80% 的区分 MRD 率的能力为 5 对 25%，或 10 对 35%

非随机化组：20 名 HCLv 将开始使用克拉屈滨的利妥昔单抗。

应计上限：152 名患者（130 名 HCL、2 名额外 HCL（如果需要）和 20 名 HCLv.）