非小細胞肺がんを治療するシロリムスとペメトレキセド

• 包含基準:

  1. 組織学的に文書化された非小細胞肺がん（NSCLC）。臨床センター/国立衛生研究所（NIH）の病理学検査室、または国立海軍医療センター（NNMC）の病理学検査室によって確認されます。
  2. リスクが大きすぎる場合を除き、腫瘍生検はすべての被験者に要求されます。 被験者が辞退した場合でも、研究に参加することができます。 生検を受けていない被験者には、免疫組織化学 (IHC) 評価のために 6 枚の未染色スライドまたは保存組織の組織ブロックを提供するよう依頼します。 研究の第 II 相部分に登録した被験者の腫瘍は、新鮮な生検で免疫組織化学によって評価される哺乳類ラパマイシン標的 (mTOR) 活性化を実証するために遡及的に分析されます。 mTOR の活性化は、mTOR またはその下流基質 S6 キナーゼ (S6K) および S6 のリン酸化の染色の分布と強度を使用して定義されます。 PBMC および組織の取得および取り扱いを説明する標準操作手順 (SOP) は、付録 10.3 および 10.4 に概説されています。 mTOR が活性であると判断するには、少なくとも、ホスホ S6 またはホスホ mTOR (S2448) mTOR の合計スコア (強度スコアと分布スコアの合計) 2 が必要です。 どちらの測定でも、mTOR がアクティブであることを確認するには十分です。 Aktのリン酸化、第4E因子結合タンパク質1（4E-BP1）、およびチミジル酸シンターゼ（TS）の総レベルの測定も測定されますが、これは資格要件の一部ではありません。 利用可能な組織が限られている場合、染色は次のように優先順位付けされます: S6、mTOR、S6K、Akt (S473)、Akt (T308)、および TS。 S6 のリン酸化は mTOR 活性と最も密接に相関しますが、S2448 での mTOR のリン酸化はシロリムスに対する反応を最もよく予測します。
  3. 最初の診断時の組織は研究への登録に十分です。 オプションの新鮮組織生検は、最新の化学療法（小分子または標的療法を含む）または放射線療法の後に取得する必要があります。 経皮的（コンピューター断層撮影（CT）/超音波ガイドの有無にかかわらず）または気管支鏡検査によって生検できる腫瘍は、凝固障害、低酸素血症、不安定な心血管疾患、制御不能な痛み、または治療不能など、他の競合する危険因子がない場合にアクセス可能であるとみなされます。インフォームドコンセントを与えます。
  4. 少なくとも 1 つの標準的な化学療法レジメンを受けた再発 NSCLC 患者が対象となります。 術後補助化学療法を受け、化学療法終了後 12 か月以内に再発または再発した患者が対象となります。 術後補助化学療法を受け、化学療法終了後 12 か月以上経過して再発した患者は、最初に化学療法を受けていない難治性疾患を患っている患者と同様に、登録前に転移性疾患に対する最前線治療を受けるべきである。 転移性肺がんに対する標準的な最前線治療を受けることを望まない人も登録できます。
  5. 患者は、プロトコル登録前の 21 日間に化学療法、生物学的療法、または放射線療法を受けていない必要があります。 以前のすべての化学療法および放射線療法による毒性は、登録前にグレード 1 以下に解決されていなければなりません。
  6. シロリムスはシトクロム P450 3A4 (CYP 3A4) を介したホルモン避妊の有効性に影響を与える可能性があるため、妊娠の可能性のある研究対象者は、シロリムス療法を受けている間およびシロリムスの中止後 12 週間はバリア避妊を喜んで使用する必要があります。
  7. 研究の第 II 相部分では、患者は測定可能な疾患を患っていなければなりません。
  8. 年齢は18歳以上。
  9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス スコアは 0 ～ 2。
  10. 少なくとも3か月の生存が期待されます。
  11. 患者はインフォームドコンセントを提供し、経口投与計画に従う意思を示す能力を持っていなければなりません。
  12. 患者は、以下に定義されている正常な臓器および骨髄機能を持っていなければなりません。
• 好中球の絶対数が 1,500/mL 以上。
• 血小板が 100,000/mL 以上。
• 総ビリルビンが施設の正常値の上限の 1.5 倍未満。
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT) が施設内正常値の上限の 2.5 倍未満。
• アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）が施設内正常値の上限の2.5倍未満。
• クレアチニン 腎疾患における食事療法の修正 (MDRD) 方程式を使用して計算された推定クレアチニン クリアランスは、60ml/分/1.73m^2 以上である必要があります。 使用する計算式は MDRD: 186 倍 (Scr)(-1.154) です。 倍 (年齢)(0.203) 倍 (女性の場合は 0.742) 倍 (アフリカ系アメリカ人の場合は 1.212)

• 血清トリグリセリドが正常の上限の 2.5 倍以下。血清コレステロールが300 mg/dl以下（家族性および後天性高脂血症の被験者を含む）。

  13. ステロイドを服用している被験者は、試験参加前の少なくとも1週間、20 mg/日以下のプレドニゾン（または他のグルココルチコイドの同等用量）の安定用量または漸減用量を服用していなければなりません。

除外基準:

1. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者。
2. 妊娠中または授乳中の女性。
3. 以前にフェーズ 1 のみでペメトレキセドの投与を受けた患者。 ペメトレキセドの投与歴のある患者はフェーズ 2 の対象となります。
4. 6か月以内にシロリムスまたはその類似体などのmTOR阻害剤による以前の治療を受けた患者。
5. 化学療法剤、生物学的製剤、または放射線療法による併用療法。
6. 脳転移のある被験者は、転移が無症状であれば参加できます。 脳転移に症状がある場合は対象外となる。
7. CYP3A4を調節する以下の薬剤を服用しており、研究期間中にこれらの薬剤を他の同等の薬剤に置き換えることができない患者：アンプレナビル、アタザナビル、ブロモクリプチン、シメチジン、クラリスロマイシン、クロトリマゾール、シクロスポリン、ダナゾール、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、ホスアンプレナビル、他の HIV プロテアーゼ阻害剤、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、メトクロプラミド、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニフェジピン、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、トロレアンドマイシン (TAO)、ベラパミル、ボリコナゾール、ネビラピン、リファンピシン、リファンピン、リファブチン、リファペントイン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョーンズワート。
8. 非ステロイド性抗炎症薬を服用しており、ペメトレキセドの投与前5日間および投与後の2日間に投与を中止または交換できない被験者は対象外となります。
9. 過去21日以内に生ワクチンを受けた患者。