Le sirolimus et le pemetrexed pour traiter le cancer du poumon non à petites cellules

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) documenté histologiquement et confirmé par le Laboratoire de pathologie du Centre clinique/National Institutes of Health (NIH) ou le Laboratoire de pathologie du National Naval Medical Center (NNMC).
  2. Une biopsie tumorale sera demandée à tous les sujets de l'étude à moins que la procédure ne présente un trop grand risque. Si le sujet refuse, il peut toujours participer à l'étude. Nous demanderons aux sujets ne subissant pas de biopsie de fournir 6 lames non colorées ou un bloc de tissu de tissu archivé pour l'évaluation immunohistochimique (IHC). Les tumeurs des sujets inscrits à la phase II de l'étude seront analysées rétrospectivement pour démontrer l'activation de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) telle qu'évaluée par immunohistochimie dans une biopsie fraîche. L'activation de mTOR sera définie à l'aide de la distribution et de l'intensité de la coloration pour la phosphorylation de mTOR ou de ses substrats en aval S6 kinase (S6K) et S6. Les procédures opératoires normalisées (SOP) décrivant l'acquisition et la manipulation des PBMC et des tissus sont décrites dans les annexes 10.3 et 10.4. Au minimum, un score total (somme des scores d'intensité et de distribution) de 2 pour phospho-S6 ou phospho-mTOR (S2448) mTOR sera nécessaire pour déterminer que mTOR est actif. L'une ou l'autre mesure sera suffisante pour s'assurer que mTOR est actif. La mesure de la phosphorylation d'Akt, de la protéine 1 de liaison au facteur 4E (4E-BP1) et des niveaux totaux de thymidylate synthase (TS) sera également mesurée, mais ne fait pas partie des critères d'éligibilité. En cas de disponibilité limitée des tissus, les colorations seront priorisées comme suit : S6, mTOR, S6K, Akt (S473), Akt (T308) et TS. La phosphorylation de S6 est en corrélation la plus étroite avec l'activité de mTOR, tandis que la phosphorylation de mTOR à S2448 prédit le mieux la réponse au sirolimus.
  3. Les tissus du moment du diagnostic initial seront suffisants pour l'inscription à l'étude. La biopsie facultative des tissus frais doit être obtenue APRÈS leur dernière chimiothérapie (y compris la thérapie à petites molécules ou ciblée) ou la radiothérapie. Les tumeurs qui peuvent être biopsiées par voie percutanée (avec ou sans tomodensitométrie (TDM)/guidage échographique) ou par bronchoscopie seront considérées comme accessibles s'il n'y a pas d'autres facteurs de risque concurrents tels que la coagulopathie, l'hypoxémie, une maladie cardiovasculaire instable, une douleur incontrôlée ou une incapacité à donner son consentement éclairé.
  4. Les personnes atteintes d'un CPNPC en rechute qui ont reçu au moins un schéma chimiothérapeutique standard sont éligibles. Les patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante et qui ont ensuite rechuté ou récidivé moins de 12 mois après la fin de la chimiothérapie seront éligibles. Les patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante et qui rechutent plus de 12 mois après la fin de la chimiothérapie doivent recevoir un traitement de première ligne pour la maladie métastatique avant l'inscription, tout comme les personnes qui présentent initialement une maladie incurable qui n'a jamais reçu de chimiothérapie. Les personnes qui ne souhaitent pas recevoir un traitement de première ligne standard pour le cancer du poumon métastatique peuvent s'inscrire.
  5. Les patients ne doivent avoir reçu aucune chimiothérapie, thérapie biologique ou radiothérapie dans les 21 jours précédant l'inscription au protocole. Toutes les toxicités induites par la chimiothérapie et la radiothérapie antérieures doivent être résolues au grade 1 ou moins avant l'inscription.
  6. Étant donné que le sirolimus peut affecter l'efficacité de la contraception hormonale via le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4), les sujets de l'étude en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une contraception barrière pendant le traitement par le sirolimus et pendant 12 semaines après l'arrêt du sirolimus.
  7. Les patients doivent avoir une maladie mesurable pour la phase II de l'étude.
  8. Âge supérieur ou égal à 18 ans.
  9. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
  10. Une survie attendue d'au moins 3 mois.
  11. Les patients doivent avoir la capacité de fournir un consentement éclairé et de démontrer leur volonté de se conformer à un régime oral.
  12. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mL.
• Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mL.
• Bilirubine totale inférieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle.
• Aspartate aminotransférase (AST) transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) inférieure à 2,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle.
• Alanine aminotransférase (ALT) transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) inférieure à 2,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle.
• Créatinine La clairance estimée de la créatinine calculée à l'aide de l'équation de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) doit être supérieure ou égale à 60 ml/min/1,73 m^2. La formule à utiliser est MDRD : 186 fois (Scr)(-1.154) fois (Âge)(0,203) fois (0,742 si femme) fois (1,212 si afro-américain)

• Triglycérides sériques inférieurs ou égaux à 2,5 fois la limite supérieure de la normale ; cholestérol sérique inférieur ou égal à 300 mg/dl (inclut les sujets atteints d'hyperlipidémie familiale et acquise).

  13. Les sujets sous stéroïdes doivent recevoir une dose stable ou dégressive inférieure ou égale à 20 mg/jour de prednisone (ou une dose équivalente d'un autre glucocorticoïde) pendant au moins une semaine avant l'entrée dans l'étude.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
2. Femmes enceintes ou allaitantes.
3. Patients ayant reçu du pemetrexed précédemment pour la phase 1 uniquement. Les patients ayant déjà eu du pemetrexed sont éligibles pour la Phase 2.
4. Patients ayant déjà reçu un traitement par des inhibiteurs de mTOR tels que le sirolimus ou ses analogues dans les six mois.
5. Toute thérapie concomitante avec des agents chimiothérapeutiques ou des agents biologiques ou une radiothérapie.
6. Les sujets présentant des métastases cérébrales peuvent participer si les métastases sont asymptomatiques. Les sujets ne sont pas éligibles si les métastases cérébrales sont symptomatiques.
7. Les patients qui prennent les médicaments suivants qui modulent le CYP3A4 et qui ne peuvent pas remplacer ces médicaments par d'autres médicaments équivalents pendant la durée de l'étude : amprénavir, atazanavir, bromocriptine, cimétidine, clarithromycine, clotrimazole, cyclosporine, danazol, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, autres inhibiteurs de la protéase du VIH, indinavir, itraconazole, kétoconazole, métoclopramide, néfazodone, nelfinavir, nicardipine, nifédipine, ritonavir, saquinavir, télithromycine, troléandomycine (TAO), vérapamil, voriconazole, névirapine, rifampicine, rifampine, rifabutine, rifapentine, phénytoïne, carbamaze pin, le phénobarbital et le millepertuis.
8. Les sujets prenant des anti-inflammatoires non stéroïdiens qui sont incapables d'arrêter ou de remplacer les agents pendant les 5 jours précédant et les 2 jours suivant le pemetrexed ne seront pas éligibles.
9. Patients ayant reçu des vaccins vivants au cours des 21 derniers jours.