西罗莫司和培美曲塞治疗非小细胞肺癌
2019年11月15日 更新者：Arun Rajan, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
培美曲塞（Alimta [注册商标]）联合西罗莫司（雷帕霉素，Rapamune [注册商标]）在复发或难治性 NSCLC 受试者中的 II 期试验
背景：
药物培美曲塞用于治疗对标准治疗无反应或标准治疗后复发的非小细胞肺癌（NSCLC）；然而，每 100 名患者中只有 9 人对培美曲塞有反应。
西罗莫司是一种药物，可阻断细胞中一种称为哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 的蛋白质。 在癌细胞中，mTOR 在不应该活跃的时候活跃起来，使细胞无法控制地生长。 这种蛋白质在许多 NSCLC 病例中异常活跃。 通过阻断 mTOR 的活性，西罗莫司可以使癌细胞对培美曲塞治疗更敏感。
目标：
确定西罗莫司联合培美曲塞在 NSCLC 患者中是否安全且耐受性良好。
确定培美曲塞联合西罗莫司的最高安全剂量。
观察西罗莫司和培美曲塞对抗 NSCLC 的能力。
了解身体如何消除西罗莫司和培美曲塞。
合格：
18 岁及以上的 NSCLC 患者，其疾病对标准治疗无反应或在标准治疗后复发。
设计：
治疗开始前进行活检，如果肿瘤很容易通过支气管镜到达或可以通过穿刺活检完成。 此过程是可选的。
药物治疗，如下：
- 第 1 天：静脉内（通过静脉）输注培美曲塞。 一小部分（3 至 6 名）患者接受特定剂量水平的培美曲塞治疗。 如果第一组没有明显的副作用，下一组将接受更高的剂量。 这在后续组中持续进行多达五个剂量水平，直到确定最大耐受研究剂量（患者可以安全给予的最高剂量）。
- 为了减轻培美曲塞的副作用，患者还每 21 天接受一次维生素 B12 注射，每天服用叶酸片，在培美曲塞输注前一天、当天和后一天服用两次地塞米松片。
- 第 1-21 天：口服西罗莫司片剂。
治疗期间评价：
- 病史和体格检查、血液和尿液检查、心电图。
- 通过计算机断层扫描 (CT)、正电子发射断层扫描 (PET) 或磁共振扫描 (MRI) 扫描评估疾病……
研究概览
详细说明
背景：
- 肺癌是最致命的癌症，因为诊断已晚且对化疗具有内在抗性。
- 培美曲塞是一种耐受性良好的食品和药物管理局 (FDA) 批准的二线化疗药物，缓解率为 9%。
- 提高培美曲塞的疗效可为难治性非小细胞肺癌患者提供临床益处。
- 抑制磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/蛋白激酶 B (Akt)/mTOR 通路可能会增加对化疗的反应。
- 将西罗莫司（一种 mTOR 抑制剂）与培美曲塞联合使用可以改善患者的预后。
目标：
- 确定西罗莫司与培美曲塞联合用药在 Akt/mTOR 通路激活的 NSCLC 受试者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和最大耐受剂量 (MTD)。
- 确定西罗莫司加培美曲塞在 NSCLC 受试者中的 MTD 临床反应率。
- 确定西罗莫司对外周血单核细胞 (PBMC) 和/或肿瘤组织中 PI3K/Akt/mTOR 通路激活的影响，以使用 PET 扫描确定代谢变化，并测量 PK。
合格：
- 无论 mTOR 通路是否激活，患有难治性或复发性 NSCLC 的成人都可以参加试验。
设计：
- I 期随后是 II 期研究
- 对于 I/II 期受试者，mTOR 通路激活的文件不是强制性的。 如果可获得，组织将在基线和两个治疗周期后或进展时获得，以先发生者为准。 肿瘤组织将在基线和两个治疗周期后或进展时获得，以先发生者为准。 所有受试者将在基线、第 8 天和每两个治疗周期或进展时（以先发生者为准）使用 PBMC 进行通路分析。 第一周期为 28 天，其他周期为 21 天。
- 每个剂量水平包含单独的西罗莫司导入期，这将考虑到剂量水平、药代动力学和生物学效应之间的相关性。
- 该研究的 I 期部分有 5 个剂量组，开始时低于 FDA 批准的两种药物的剂量。 西罗莫司有 3 次剂量递增，培美曲塞有 2 次剂量递增。 最多 30 名受试者可以参加 I 期研究。
- II 期部分将利用 I 期的 MTD 并招募多达 60 名受试者。
- 每天口服一次西罗莫司，每 21 天静脉注射一次培美曲塞，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。
- 将在基线和两个治疗周期后获得临床影像学（CT 或 MRI）和 PET CT。 将每两个周期进行一次临床成像，直到疾病进展。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
42
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 经临床中心/美国国立卫生研究院 (NIH) 病理学实验室或国家海军医学中心 (NNMC) 病理学实验室证实的组织学记录的非小细胞肺癌 (NSCLC)。
- 将要求所有研究对象进行肿瘤活检，除非该程序风险太大。 如果受试者拒绝，他或她仍可参与研究。 我们将要求未进行活检的受试者提供 6 张未染色的载玻片或存档组织的组织块用于免疫组织化学 (IHC) 评估。 来自参与研究 II 期部分的受试者的肿瘤将进行回顾性分析，以证明在新鲜活组织检查中通过免疫组织化学评估的哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 激活。 mTOR 激活将使用 mTOR 或其下游底物 S6 激酶 (S6K) 和 S6 磷酸化的染色分布和强度来定义。 附录 10.3 和 10.4 概述了描述 PBMC 和组织的采集和处理的标准操作程序 (SOP)。 磷酸化 S6 或磷酸化 mTOR (S2448) mTOR 的总分（强度和分布分数之和）至少需要 2 分才能确定 mTOR 是否处于活动状态。 任一测量都足以确定 mTOR 处于活动状态。 还将测量 Akt 磷酸化、因子 4E 结合蛋白 1 (4E-BP1) 和胸苷酸合酶 (TS) 的总水平，但这不是资格要求的一部分。 在组织可用性有限的情况下，染色的优先级如下：S6、mTOR、S6K、Akt (S473)、Akt (T308) 和 TS。 S6 的磷酸化与 mTOR 活性最密切相关，而 S2448 处 mTOR 的磷酸化最能预测对西罗莫司的反应。
- 最初诊断时的组织将足以用于研究。 在最近的化疗（包括小分子或靶向治疗）或放疗后，必须进行可选的新鲜组织活检。 如果没有其他竞争性危险因素，如凝血病、低氧血症、不稳定的心血管疾病、无法控制的疼痛或无法给予知情同意。
- 接受过至少一种标准化疗方案的复发性非小细胞肺癌患者符合条件。 接受辅助化疗然后在化疗完成后少于或等于 12 个月内复发或复发的患者将符合条件。 接受辅助化疗并在化疗完成后 12 个月以上复发的患者应在入组前接受转移性疾病的一线治疗，最初表现为未接受过化疗的不治之症的患者也应如此。 不愿接受转移性肺癌标准前线治疗的个人可以报名参加。
- 患者必须在方案登记前 21 天内未接受任何化学疗法、生物疗法或放射疗法。 所有以前的化疗和放疗引起的毒性必须在入组前解决到 1 级或更低。
- 因为西罗莫司可能通过细胞色素 P450 3A4 (CYP 3A4) 影响激素避孕的效果，所以有生育能力的研究对象必须愿意在接受西罗莫司治疗期间和停用西罗莫司后 12 周内使用屏障避孕措施。
- 对于研究的 II 期部分，患者必须患有可测量的疾病。
- 年龄大于或等于 18 岁。
- 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 的表现评分为 0-2。
- 预计存活至少 3 个月。
- 患者必须有能力提供知情同意并表现出遵守口服方案的意愿。
- 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：
- 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/mL。
- 血小板大于或等于 100,000/mL。
- 总胆红素低于机构正常值上限的 1.5 倍。
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 低于机构正常值上限的 2.5 倍。
- 谷丙转氨酶 (ALT) 血清谷丙转氨酶 (SGPT) 低于机构正常值上限的 2.5 倍。
- 肌酐 使用肾病饮食修正 (MDRD) 方程计算的估计肌酐清除率必须大于或等于 60ml/min/1.73m^2。 要使用的公式是 MDRD：186 倍 (Scr)(-1.154) 次（年龄）（0.203） 倍（女性为 0.742） 倍（非裔美国人为 1.212）
血清甘油三酯小于或等于正常值上限的2.5倍；血清胆固醇小于或等于 300 mg/dl（包括患有家族性和获得性高脂血症的受试者）。
13. 使用类固醇的受试者必须在进入研究前至少一周服用稳定剂量或逐渐减量的泼尼松（或等效剂量的另一种糖皮质激素），剂量小于或等于 20 mg/天。
排除标准：
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者。
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 先前仅接受培美曲塞治疗 1 期的患者。 先前使用过培美曲塞的患者有资格进入第 2 阶段。
- 在六个月内曾接受过 mTOR 抑制剂（如西罗莫司或其类似物）治疗的患者。
- 任何与化疗药物或生物制剂或放射治疗同时进行的治疗。
- 如果转移无症状，则患有脑转移的受试者可以参加。 如果脑转移有症状，则受试者不合格。
- 使用以下调节 CYP3A4 的药物并且在研究期间不能用其他等效药物替代这些药物的患者：安普那韦、阿扎那韦、溴隐亭、西咪替丁、克拉霉素、克霉唑、环孢菌素、达那唑、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、福沙那韦、其他 HIV 蛋白酶抑制剂、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、甲氧氯普胺、奈法唑酮、奈非那韦、尼卡地平、硝苯地平、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素 (TAO)、维拉帕米、伏立康唑、奈韦拉平、利福平、利福平、利福布丁、利福喷丁、苯酚依妥因、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草。
- 服用非甾体类抗炎药且在培美曲塞前 5 天和培美曲塞后 2 天内无法停止或更换药物的受试者不符合资格。
- 在过去 21 天内接种过活疫苗的患者。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗级别 1 - 3mg 负荷
西罗莫司 3mg 负荷/1mg/天；培美曲塞 375mg/m^2
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PET CT 将在基线和两个治疗周期后进行。
其他名称：
每 63 天肌肉注射 1000 微克，在之前的第一剂培美曲塞中给药
其他名称：
在第一剂培美曲塞之前的一周内每 63 天服用 1 mg 剂量，并在最后一剂培美曲塞后持续 21 天。
其他名称：
在培美曲塞前一天、当天和之后一天服用 4 毫克剂量，每天两次。
其他名称：
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实验性的：治疗水平 2 - 6 毫克负荷
西罗莫司 6mg 负荷/2mg/天；培美曲塞 375mg/m^2
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PET CT 将在基线和两个治疗周期后进行。
其他名称：
每 63 天肌肉注射 1000 微克，在之前的第一剂培美曲塞中给药
其他名称：
在第一剂培美曲塞之前的一周内每 63 天服用 1 mg 剂量，并在最后一剂培美曲塞后持续 21 天。
其他名称：
在培美曲塞前一天、当天和之后一天服用 4 毫克剂量，每天两次。
其他名称：
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实验性的：治疗级别 3 - 6mg 负荷
西罗莫司 6mg 负荷/2mg/天；培美曲塞 375mg/m^2
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PET CT 将在基线和两个治疗周期后进行。
其他名称：
每 63 天肌肉注射 1000 微克，在之前的第一剂培美曲塞中给药
其他名称：
在第一剂培美曲塞之前的一周内每 63 天服用 1 mg 剂量，并在最后一剂培美曲塞后持续 21 天。
其他名称：
在培美曲塞前一天、当天和之后一天服用 4 毫克剂量，每天两次。
其他名称：
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实验性的：治疗水平 4 - 10 毫克负荷
西罗莫司 10mg 负荷/3mg/天；培美曲塞 500mg/m^2
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PET CT 将在基线和两个治疗周期后进行。
其他名称：
每 63 天肌肉注射 1000 微克，在之前的第一剂培美曲塞中给药
其他名称：
在第一剂培美曲塞之前的一周内每 63 天服用 1 mg 剂量，并在最后一剂培美曲塞后持续 21 天。
其他名称：
在培美曲塞前一天、当天和之后一天服用 4 毫克剂量，每天两次。
其他名称：
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实验性的：治疗水平 5 - 15 毫克负荷
西罗莫司 15mg 负荷/5mg/天；培美曲塞 500mg/m^2
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PET CT 将在基线和两个治疗周期后进行。
其他名称：
每 63 天肌肉注射 1000 微克，在之前的第一剂培美曲塞中给药
其他名称：
在第一剂培美曲塞之前的一周内每 63 天服用 1 mg 剂量，并在最后一剂培美曲塞后持续 21 天。
其他名称：
在培美曲塞前一天、当天和之后一天服用 4 毫克剂量，每天两次。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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第一阶段：培美曲塞的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：5周
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该研究的第一阶段组成部分是确定培美曲塞在非小细胞肺癌 (NSCLC) 人类受试者中的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量。
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5周
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第二阶段：临床反应率
大体时间：21周
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临床反应通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 进行评估。
完全反应 (CR) 是所有目标病灶消失。
部分反应 (PR) 目标病灶的最长直径 (LD) 之和至少减少 30%，以基线 LD 之和作为参考。
稳定的疾病 (SD) 既不是足以达到 PR 的收缩，也不是足以达到 PD 的增加，以自治疗开始以来的最小总 LD 作为参考。
进行性疾病 (PD) 是指目标病灶的 LD 总和至少增加 20%，以自治疗开始以来记录的最小 LD 总和或出现一个或多个新病灶作为参考。
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21周
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第一阶段：西罗莫司的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：5周
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该研究的第一阶段组成部分是确定西罗莫司在患有非小细胞肺癌 (NSCLC) 的人类受试者中的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量。
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5周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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发生严重和非严重不良事件的参与者人数
大体时间：签署治疗同意书的日期截止研究日期，大约 45 个月
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以下是根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v3.0) 评估的严重和非严重不良事件参与者的数量。
非严重不良事件是任何不愉快的医学事件。
严重不良事件是导致死亡的不良事件或疑似不良反应、危及生命的药物不良反应、住院、正常生活功能的破坏、先天性异常/出生缺陷或危及患者的重要医疗事件或受试者，可能需要医疗或手术干预以防止上述结果之一。
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签署治疗同意书的日期截止研究日期，大约 45 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Schiller JH, Harrington D, Belani CP, Langer C, Sandler A, Krook J, Zhu J, Johnson DH; Eastern Cooperative Oncology Group. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002 Jan 10;346(2):92-8. doi: 10.1056/NEJMoa011954.
- Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, Crawford J, Natale RR, Dunphy F, Kalman L, Miller V, Lee JS, Moore M, Gandara D, Karp D, Vokes E, Kris M, Kim Y, Gamza F, Hammershaimb L. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2000 Jun;18(12):2354-62. doi: 10.1200/JCO.2000.18.12.2354. Erratum In: J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):209.
- Jemal A, Murray T, Ward E, Samuels A, Tiwari RC, Ghafoor A, Feuer EJ, Thun MJ. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin. 2005 Jan-Feb;55(1):10-30. doi: 10.3322/canjclin.55.1.10. Erratum In: CA Cancer J Clin. 2005 Jul-Aug;55(4):259.
- Komiya T, Memmott RM, Blumenthal GM, Bernstein W, Ballas MS, De Chowdhury R, Chun G, Peer CJ, Figg WD, Liewehr DJ, Steinberg SM, Giaccone G, Szabo E, Kawabata S, Tsurutani J, Rajan A, Dennis PA. A phase I/II study of pemetrexed with sirolimus in advanced, previously treated non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2019 Jun;8(3):247-257. doi: 10.21037/tlcr.2019.04.19.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2008年2月29日
初级完成 (实际的)
2013年3月10日
研究完成 (实际的)
2013年3月10日
研究注册日期
首次提交
2009年6月17日
首先提交符合 QC 标准的
2009年6月17日
首次发布 (估计)
2009年6月18日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年11月26日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年11月15日
最后验证
2019年11月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 080078
- 08-C-0078
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
不
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