Sirolimus och Pemetrexed för att behandla icke-småcellig lungcancer

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Histologiskt dokumenterad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som bekräftas av Laboratory of Pathology vid Clinical Center/National Institutes of Health (NIH) eller Laboratory of Pathology vid National Naval Medical Center (NNMC).
  2. Tumörbiopsi kommer att begäras från alla försökspersoner om inte ingreppet utgör för stor risk. Om försökspersonen avböjer kan han eller hon fortfarande delta i studien. Vi kommer att be försökspersoner som inte genomgår biopsi att tillhandahålla 6 ofärgade objektglas eller ett vävnadsblock av arkiverad vävnad för immunhistokemi (IHC) utvärdering. Tumörer från försökspersoner som registrerar sig i fas II-delen av studien kommer att analyseras retrospektivt för att påvisa däggdjursmålet för rapamycin (mTOR) aktivering som bedömts med immunhistokemi i en ny biopsi. mTOR-aktivering kommer att definieras med hjälp av fördelning och intensitet av färgning för fosforylering av mTOR, eller dess nedströmssubstrat S6-kinas (S6K) och S6. Standardoperativa procedurer (SOP) som beskriver förvärv och hantering av PBMC och vävnader beskrivs i bilaga 10.3 och 10.4. Som ett minimum kommer ett totalpoäng (summan av intensitets- och distributionspoäng) på 2 för fosfo-S6 eller fosfo-mTOR (S2448) mTOR att krävas för att fastställa att mTOR är aktivt. Båda mätningarna är tillräckliga för att säkerställa att mTOR är aktiv. Mätning av fosforylering av Akt, faktor 4E bindande protein 1 (4E-BP1) och totala nivåer av tymidylatsyntas (TS) kommer också att mätas, men är inte en del av behörighetskraven. Vid begränsad vävnadstillgänglighet kommer fläckarna att prioriteras enligt följande: S6, mTOR, S6K, Akt (S473), Akt (T308) och TS. Fosforylering av S6 korrelerar närmast med mTOR-aktivitet, medan fosforylering av mTOR vid S2448 bäst förutsäger svar på sirolimus.
  3. Vävnad från tidpunkten för den ursprungliga diagnosen kommer att vara tillräcklig för inskrivning till studien. Valfri färsk vävnadsbiopsi måste erhållas EFTER deras senaste kemoterapi (inklusive småmolekylär eller riktad terapi) eller strålbehandling. Tumörer som kan biopsieras perkutant (med eller utan datortomografi (CT)/ultraljudsvägledning) eller via bronkoskopi kommer att anses vara tillgängliga om det inte finns andra konkurrerande riskfaktorer såsom koagulopati, hypoxemi, instabil hjärt-kärlsjukdom, okontrollerad smärta eller oförmåga att ge informerat samtycke.
  4. Individer med recidiverande NSCLC som har fått minst en standard kemoterapeutisk regim är berättigade. Patienter som fått adjuvant kemoterapi och sedan återfaller eller återkommer mindre än eller lika med 12 månader efter avslutad kemoterapi kommer att vara berättigade. Patienter som fick adjuvant kemoterapi och återfall mer än 12 månader efter avslutad kemoterapi bör få frontlinjebehandling för metastaserande sjukdom före inskrivningen, liksom individer som initialt har en obotlig sjukdom som är kemoterapinaiva. Individer som inte är villiga att få standardbehandling för metastaserande lungcancer kan anmäla sig.
  5. Patienter får inte ha fått någon kemoterapi, biologisk eller strålbehandling under de 21 dagarna före protokollregistreringen. Alla tidigare kemo- och strålterapiinducerade toxiciteter måste ha försvunnit till grad 1 eller lägre innan inskrivningen.
  6. Eftersom sirolimus kan påverka effekten av hormonell preventivmedel via cytokrom P450 3A4 (CYP 3A4), måste försökspersoner i fertil ålder vara villiga att använda barriärpreventivmedel medan de får sirolimusbehandling och i 12 veckor efter avslutad behandling med sirolimus.
  7. Patienter måste ha mätbar sjukdom för fas II-delen av studien.
  8. Ålder högre än eller lika med 18 år.
  9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoäng på 0-2.
  10. En förväntad överlevnad på minst 3 månader.
  11. Patienter måste ha förmågan att ge informerat samtycke och visa vilja att följa en oral behandlingsregim.
  12. Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• Absolut neutrofilantal större än eller lika med 1 500/ml.
• Blodplättar större än eller lika med 100 000/ml.
• Totalt bilirubin mindre än 1,5 gånger övre gräns för institutionell normal.
• Aspartataminotransferas (AST) serum glutaminsyra oxaloättiksyratransaminas (SGOT) mindre än 2,5 gånger övre gräns för institutionell normal.
• Alanin aminotransferas (ALT) serum glutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT) mindre än 2,5 gånger övre gräns för institutionell normal.
• Kreatinin Uppskattat kreatininclearance beräknat med hjälp av ekvationen för modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) måste vara större än eller lika med 60 ml/min/1,73 m^2. Formeln som ska användas är MDRD: 186 gånger (Scr)(-1,154) gånger (ålder)(0,203) gånger (0,742 om kvinna) gånger (1,212 om afroamerikansk)

• Serumtriglycerider mindre än eller lika med 2,5 gånger den övre normalgränsen; serumkolesterol mindre än eller lika med 300 mg/dl (inkluderar patienter med familjär och förvärvad hyperlipidemi).

  13. Försökspersoner på steroider måste ha en stabil eller avsmalnande dos på mindre än eller lika med 20 mg/dag av prednison (eller motsvarande dos av en annan glukokortikoid) i minst en vecka innan studiestart.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Humant immunbristvirus (HIV) positiva patienter.
2. Gravida eller ammande kvinnor.
3. Patienter som fått pemetrexed tidigare endast för fas 1. Patienter med tidigare pemetrexed är berättigade till fas 2.
4. Patienter som tidigare har haft behandling med mTOR-hämmare som sirolimus eller dess analoger inom sex månader.
5. Eventuell samtidig behandling med kemoterapeutiska medel eller biologiska medel eller strålbehandling.
6. Försökspersoner med hjärnmetastaser kan delta om metastaserna är asymtomatiska. Försökspersoner är inte berättigade om hjärnmetastaser är symtomatiska.
7. Patienter som tar följande läkemedel som modulerar CYP3A4 och inte kan ersätta dessa läkemedel med andra likvärdiga läkemedel under studieperioden: amprenavir, atazanavir, bromokriptin, cimetidin, klaritromycin, klotrimazol, ciklosporin, danazol, diltiazem, erytromycin, foskonamprenaazol, foskonamprenaazol, andra hiv-proteashämmare, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, metoklopramid, nefazodon, nelfinavir, nikardipin, nifedipin, ritonavir, saquinavir, telitromycin, troleandomycin (TAO), verapamil, voriconazol, nevirapin, rifinamp, rifin, rifento, rifin, rifin, Mazepin, fenobarbital och johannesört.
8. Försökspersoner som tar icke-steroida antiinflammatoriska medel som inte kan stoppa eller ersätta medlen under 5 dagar före och 2 dagar efter pemetrexed kommer inte att vara berättigade.
9. Patienter som har fått levande vaccin under de senaste 21 dagarna.