Sirolimus und Pemetrexed zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Histologisch dokumentierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), der vom Labor für Pathologie am Clinical Center/National Institutes of Health (NIH) oder dem Labor für Pathologie am National Naval Medical Center (NNMC) bestätigt wurde.
  2. Von allen Studienteilnehmern wird eine Tumorbiopsie verlangt, es sei denn, der Eingriff stellt ein zu großes Risiko dar. Wenn der Proband ablehnt, kann er oder sie trotzdem an der Studie teilnehmen. Wir werden Probanden, die sich keiner Biopsie unterziehen, bitten, 6 ungefärbte Objektträger oder einen Gewebeblock aus archiviertem Gewebe für die immunhistochemische (IHC) Auswertung bereitzustellen. Tumoren von Probanden, die sich für den Phase-II-Teil der Studie anmelden, werden retrospektiv analysiert, um die Aktivierung des Rapamycin-Ziels (mTOR) bei Säugetieren zu demonstrieren, wie durch Immunhistochemie in einer frischen Biopsie beurteilt. Die mTOR-Aktivierung wird anhand der Verteilung und Intensität der Färbung für die Phosphorylierung von mTOR oder seinen nachgeschalteten Substraten S6-Kinase (S6K) und S6 definiert. Standardarbeitsanweisungen (SOPs), die die Erfassung und Handhabung von PBMCs und Geweben beschreiben, sind in den Anhängen 10.3 und 10.4 aufgeführt. Um festzustellen, ob mTOR aktiv ist, ist mindestens ein Gesamtscore (Summe aus Intensitäts- und Verteilungsscores) von 2 für Phospho-S6 oder Phospho-mTOR (S2448) mTOR erforderlich. Beide Messungen reichen aus, um sicherzustellen, dass mTOR aktiv ist. Die Messung der Phosphorylierung von Akt, des Faktor 4E-Bindungsproteins 1 (4E-BP1) und des Gesamtspiegels der Thymidylatsynthase (TS) wird ebenfalls gemessen, ist jedoch nicht Teil der Zulassungsvoraussetzungen. Bei begrenzter Gewebeverfügbarkeit werden die Färbungen wie folgt priorisiert: S6, mTOR, S6K, Akt (S473), Akt (T308) und TS. Die Phosphorylierung von S6 korreliert am engsten mit der mTOR-Aktivität, während die Phosphorylierung von mTOR bei S2448 die Reaktion auf Sirolimus am besten vorhersagt.
  3. Gewebe aus dem Zeitpunkt der Erstdiagnose reicht für die Aufnahme in die Studie aus. Eine optionale Frischgewebebiopsie muss NACH der letzten Chemotherapie (einschließlich niedermolekularer oder gezielter Therapie) oder Strahlentherapie durchgeführt werden. Tumore, die perkutan (mit oder ohne Computertomographie (CT)/Ultraschallführung) oder über Bronchoskopie biopsiert werden können, gelten als zugänglich, wenn keine anderen konkurrierenden Risikofaktoren wie Koagulopathie, Hypoxämie, instabile Herz-Kreislauf-Erkrankungen, unkontrollierte Schmerzen oder die Unfähigkeit dazu vorliegen eine Einverständniserklärung abgeben.
  4. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit rezidiviertem NSCLC, die mindestens eine Standard-Chemotherapie erhalten haben. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben und dann weniger als oder gleich 12 Monate nach Abschluss der Chemotherapie einen Rückfall erleiden oder erneut auftreten. Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben und mehr als 12 Monate nach Abschluss der Chemotherapie einen Rückfall erleiden, sollten vor der Aufnahme eine Erstlinientherapie gegen metastasierende Erkrankungen erhalten, ebenso wie Personen, die anfänglich an einer unheilbaren Krankheit leiden, die keine Chemotherapie erfordert. Personen, die nicht bereit sind, eine Standardtherapie an vorderster Front gegen metastasierten Lungenkrebs zu erhalten, können sich anmelden.
  5. Die Patienten dürfen in den 21 Tagen vor der Aufnahme in das Protokoll keine Chemotherapie, biologische Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben. Alle zuvor durch Chemo- und Strahlentherapie verursachten Toxizitäten müssen vor der Einschreibung auf Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein.
  6. Da Sirolimus die Wirksamkeit der hormonellen Empfängnisverhütung über Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) beeinträchtigen kann, müssen Studienteilnehmer im gebärfähigen Alter bereit sein, während der Sirolimus-Therapie und für 12 Wochen nach Absetzen von Sirolimus eine Barriere-Verhütung anzuwenden.
  7. Für den Phase-II-Teil der Studie müssen die Patienten eine messbare Erkrankung haben.
  8. Alter größer oder gleich 18 Jahre.
  9. Leistungsbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
  10. Eine erwartete Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten.
  11. Patienten müssen in der Lage sein, ihre Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen und ihre Bereitschaft zur Einhaltung einer oralen Therapie nachzuweisen.
  12. Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/ml.
• Blutplättchen größer oder gleich 100.000/ml.
• Gesamtbilirubin weniger als das 1,5-fache des oberen Grenzwerts des institutionellen Normalwerts.
• Aspartataminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) weniger als das 2,5-fache der Obergrenze des institutionellen Normalwerts.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) weniger als das 2,5-fache der Obergrenze des institutionellen Normalwerts.
• Kreatinin Die geschätzte Kreatinin-Clearance, die anhand der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease) berechnet wird, muss größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m^2 sein. Die zu verwendende Formel lautet MDRD: 186 mal (Scr)(-1,154) mal (Alter)(0,203) mal (0,742 bei Frauen) mal (1,212 bei Afroamerikanern)

• Serumtriglyceride kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts; Serumcholesterin kleiner oder gleich 300 mg/dl (einschließlich Personen mit familiärer und erworbener Hyperlipidämie).

  13. Probanden, die Steroide einnehmen, müssen mindestens eine Woche vor Studienbeginn eine stabile oder sich verjüngende Dosis von weniger als oder gleich 20 mg/Tag Prednison (oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Glukokortikoids) erhalten.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
2. Schwangere oder stillende Frauen.
3. Patienten, die Pemetrexed zuvor nur für Phase 1 erhalten haben. Patienten mit vorheriger Pemetrexed-Therapie haben Anspruch auf Phase 2.
4. Patienten, die innerhalb von sechs Monaten zuvor eine Therapie mit mTOR-Inhibitoren wie Sirolimus oder seinen Analoga erhalten haben.
5. Jede gleichzeitige Therapie mit Chemotherapeutika oder biologischen Wirkstoffen oder Strahlentherapie.
6. Personen mit Hirnmetastasen können teilnehmen, wenn die Metastasen asymptomatisch sind. Probanden sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn Hirnmetastasen symptomatisch sind.
7. Patienten, die die folgenden Medikamente einnehmen, die CYP3A4 modulieren, und diese Medikamente für den Zeitraum der Studie nicht durch andere gleichwertige Medikamente ersetzen können: Amprenavir, Atazanavir, Bromocriptin, Cimetidin, Clarithromycin, Clotrimazol, Cyclosporin, Danazol, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, andere HIV-Proteasehemmer, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Metoclopramid, Nefazodon, Nelfinavir, Nicardipin, Nifedipin, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleandomycin (TAO), Verapamil, Voriconazol, Nevirapin, Rifampicin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut.
8. Personen, die nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel einnehmen und nicht in der Lage sind, die Mittel für die 5 Tage vor und die 2 Tage nach Pemetrexed abzusetzen oder zu ersetzen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
9. Patienten, die in den letzten 21 Tagen Lebendimpfstoffe erhalten haben.