비소세포폐암 치료를 위한 Sirolimus와 Pemetrexed

• 포함 기준:

  1. 임상 센터/국립 보건원(NIH)의 병리학 실험실 또는 국립 해군 의료 센터(NNMC)의 병리학 실험실에서 확인된 조직학적으로 기록된 비소세포 폐암(NSCLC).
  2. 종양 생검은 절차가 너무 큰 위험을 제기하지 않는 한 모든 연구 대상에서 요청됩니다. 피험자가 거절하더라도 연구에 계속 참여할 수 있습니다. 우리는 면역조직화학(IHC) 평가를 위해 6개의 염색되지 않은 슬라이드 또는 보관된 조직의 조직 블록을 제공하도록 생검을 받지 않는 피험자에게 요청할 것입니다. 연구의 2상 부분에 등록하는 피험자로부터의 종양은 새로운 생검에서 면역조직화학에 의해 평가된 바와 같이 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR) 활성화를 입증하기 위해 후향적으로 분석될 것이다. mTOR 활성화는 mTOR 또는 그 하류 기질인 S6 키나아제(S6K) 및 S6의 인산화에 대한 염색의 분포 및 강도를 사용하여 정의됩니다. PBMC 및 조직의 획득 및 취급을 설명하는 표준 운영 절차(SOP)는 부록 10.3 및 10.4에 설명되어 있습니다. 최소한 phospho-S6 또는 phospho-mTOR(S2448) mTOR에 대한 총 점수(강도 및 분포 점수의 합) 2는 mTOR이 활성인지 확인하는 데 필요합니다. 두 측정 모두 mTOR이 활성화되어 있는지 확인하기에 충분합니다. Akt의 인산화 측정, 인자 4E 결합 단백질 1(4E-BP1) 및 티미딜산 합성 효소(TS)의 총 수준도 측정되지만 자격 요건의 일부는 아닙니다. 조직 가용성이 제한적인 경우 얼룩은 S6, mTOR, S6K, Akt(S473), Akt(T308) 및 TS로 우선 순위가 지정됩니다. S6의 인산화는 mTOR 활동과 가장 밀접한 관련이 있는 반면, S2448에서 mTOR의 인산화는 시롤리무스에 대한 반응을 가장 잘 예측합니다.
  3. 원래 진단 당시의 조직은 연구 등록에 적합합니다. 선택적인 신선한 조직 생검은 가장 최근의 화학 요법(소분자 또는 표적 요법 포함) 또는 방사선 요법 후에 받아야 합니다. 경피적(컴퓨터 단층촬영(CT)/초음파 안내 유무에 관계없이) 또는 기관지경 검사를 통해 생검할 수 있는 종양은 응고병증, 저산소혈증, 불안정한 심혈관 질환, 조절되지 않는 통증 또는 정보에 입각한 동의를 제공합니다.
  4. 적어도 하나의 표준 화학 요법을 받은 재발성 NSCLC 환자가 자격이 있습니다. 보조 화학요법을 받은 후 재발하거나 화학요법 완료 후 12개월 이내에 재발한 환자가 자격이 있습니다. 보조 화학요법을 받았고 화학요법 완료 후 12개월 이상 재발한 환자는 등록 전에 전이성 질환에 대한 최전방 치료를 받아야 하며, 처음에 화학요법에 순진하지 않은 난치병을 나타내는 개인도 마찬가지입니다. 전이성 폐암에 대한 표준 최전선 치료를 받고 싶지 않은 개인은 등록할 수 있습니다.
  5. 환자는 프로토콜 등록 전 21일 동안 화학 요법, 생물학적 또는 방사선 요법을 받은 적이 없어야 합니다. 이전의 모든 화학 요법 및 방사선 요법 유발 독성은 등록 전에 등급 1 이하로 해결되어야 합니다.
  6. 시롤리무스는 사이토크롬 P450 3A4(CYP 3A4)를 통해 호르몬 피임의 효능에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 가임 가능성이 있는 연구 대상자는 시롤리무스 요법을 받는 동안과 시롤리무스 중단 후 12주 동안 장벽 피임법을 기꺼이 사용해야 합니다.
  7. 환자는 연구의 2상 부분에 대해 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다.
  8. 18세 이상의 연령.
  9. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 점수는 0-2입니다.
  10. 예상 생존 기간은 최소 3개월입니다.
  11. 환자는 정보에 입각한 동의를 제공하고 경구 요법을 준수할 의지를 보여줄 수 있는 능력이 있어야 합니다.
  12. 환자는 아래에 정의된 바와 같이 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.
• 절대 호중구 수는 1,500/mL 이상입니다.
• 100,000/mL보다 크거나 같은 혈소판.
• 기관 정상 상한치의 1.5배 미만인 총 빌리루빈.
• Aspartate aminotransferase (AST) 혈청 glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) 기관 정상 상한치의 2.5배 미만.
• 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 혈청 글루타민 피루브산 트랜스아미나제(SGPT)가 기관 정상 상한치의 2.5배 미만입니다.
• 크레아티닌 MDRD(modification of diet in renal disease) 공식을 사용하여 계산한 예상 크레아티닌 청소율은 60ml/min/1.73m^2 이상이어야 합니다. 사용되는 공식은 MDRD: 186배(Scr)(-1.154) 배(나이)(0.203) 배(여성의 경우 0.742) 배(아프리카계 미국인의 경우 1.212)

• 정상 상한치의 2.5배 이하인 혈청 트리글리세리드; 혈청 콜레스테롤이 300mg/dl 이하(가족성 및 후천성 고지혈증 환자 포함).

  13. 스테로이드를 사용하는 피험자는 연구 시작 전 최소 1주 동안 프레드니손(또는 다른 글루코코르티코이드의 등가 용량) 20mg/일 이하의 안정적이거나 테이퍼링 용량을 유지해야 합니다.

제외 기준:

1. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자.
2. 임산부 또는 수유부.
3. 이전에 1상에 대해서만 페메트렉시드를 받은 환자. 이전에 페메트렉시드를 사용한 환자는 2상에 적합합니다.
4. 6개월 이내에 sirolimus 또는 그 유사체와 같은 mTOR 억제제로 사전 치료를 받은 환자.
5. 화학요법제 또는 생물학적 제제 또는 방사선 요법과의 모든 동시 요법.
6. 뇌 전이가 있는 피험자는 전이가 무증상인 경우 참여할 수 있습니다. 뇌 전이가 증상이 있는 경우 피험자는 부적격합니다.
7. CYP3A4를 조절하는 다음 약물을 사용 중이고 연구 기간 동안 이러한 약물을 다른 동등한 약물로 대체할 수 없는 환자: amprenavir, atazanavir, bromocriptine, cimetidine, clarithromycin, clotrimazole, cyclosporine, danazol, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, 기타 HIV 프로테아제 억제제, 인디나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 메토클로프라미드, 네파조돈, 넬피나비르, 니카르디핀, 니페디핀, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신, 트롤레안도마이신(TAO), 베라파밀, 보리코나졸, 네비라핀, 리팜피신, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페니토인 , 카바마제핀, 페노바르비탈, 세인트 존스 워트.
8. 페메트렉시드 투여 전 5일 및 투여 후 2일 동안 비스테로이드성 항염증제를 중단하거나 대체할 수 없는 피험자는 적합하지 않습니다.
9. 지난 21일 동안 생백신을 접종한 환자.