Sirolimus og Pemetrexed til behandling af ikke-småcellet lungekræft

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Histologisk dokumenteret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der er bekræftet af Laboratory of Pathology ved Clinical Center/National Institutes of Health (NIH) eller Laboratory of Pathology ved National Naval Medical Center (NNMC).
  2. Tumorbiopsi vil blive anmodet fra alle forsøgspersoner, medmindre proceduren udgør en for stor risiko. Hvis forsøgspersonen afslår, kan han eller hun stadig deltage i undersøgelsen. Vi vil bede forsøgspersoner, der ikke gennemgår biopsi, om at give 6 ufarvede objektglas eller en vævsblok af arkiveret væv til immunhistokemi (IHC) evaluering. Tumorer fra forsøgspersoner, der indskriver sig i fase II-delen af ​​undersøgelsen, vil blive analyseret retrospektivt for at demonstrere pattedyrmål for rapamycin (mTOR) aktivering som vurderet ved immunhistokemi i en frisk biopsi. mTOR-aktivering vil blive defineret ved hjælp af fordeling og intensitet af farvning til phosphorylering af mTOR eller dets nedstrøms substrater S6 kinase (S6K) og S6. Standard operationelle procedurer (SOP'er), der beskriver erhvervelse og håndtering af PBMC'er og væv, er beskrevet i appendiks 10.3 og 10.4. Som minimum vil en total score (sum af intensitet og distributionsscore) på 2 for phospho-S6 eller phospho-mTOR (S2448) mTOR være påkrævet for at bestemme, at mTOR er aktiv. Hver måling vil være tilstrækkelig til at sikre, at mTOR er aktiv. Måling af phosphorylering af Akt, faktor 4E bindende protein 1 (4E-BP1) og totale niveauer af thymidylatsyntase (TS) vil også blive målt, men er ikke en del af berettigelseskravene. I tilfælde af begrænset vævstilgængelighed vil pletterne blive prioriteret som følger: S6, mTOR, S6K, Akt (S473), Akt (T308) og TS. Fosforylering af S6 korrelerer tættest med mTOR-aktivitet, mens phosphorylering af mTOR ved S2448 bedst forudsiger respons på sirolimus.
  3. Væv fra tidspunktet for den oprindelige diagnose vil være tilstrækkeligt til tilmelding til undersøgelse. Valgfri frisk vævsbiopsi skal indhentes EFTER deres seneste kemoterapi (inklusive små molekyler eller målrettet terapi) eller strålebehandling. Tumorer, der kan biopsieres perkutant (med eller uden computertomografi (CT)/ultralydsvejledning) eller via bronkoskopi, vil blive betragtet som tilgængelige, hvis der ikke er andre konkurrerende risikofaktorer såsom koagulopati, hypoxæmi, ustabil hjerte-kar-sygdom, ukontrolleret smerte eller manglende evne til at give informeret samtykke.
  4. Personer med recidiverende NSCLC, som har modtaget mindst ét ​​standard kemoterapeutisk regime, er kvalificerede. Patienter, der modtog adjuverende kemoterapi og derefter recidiverende eller recidiv mindre end eller lig med 12 måneder efter afslutning af kemoterapi, vil være berettigede. Patienter, der modtog adjuverende kemoterapi og tilbagefald mere end 12 måneder efter afslutning af kemoterapi, bør modtage frontlinjebehandling for metastatisk sygdom før indskrivning, ligesom personer, der oprindeligt har en uhelbredelig sygdom, der er kemoterapi-naive. Personer, der ikke er villige til at modtage standard frontlinjebehandling for metastatisk lungekræft, kan tilmeldes.
  5. Patienter må ikke have modtaget nogen kemoterapi, biologisk eller strålebehandling i de 21 dage før protokoltilmelding. Alle tidligere kemo- og strålebehandlingsinducerede toksiciteter skal være forsvundet til grad 1 eller derunder før tilmelding.
  6. Da sirolimus kan påvirke effekten af ​​hormonel prævention via cytokrom P450 3A4 (CYP 3A4), skal forsøgspersoner i den fødedygtige alder være villige til at bruge barriereprævention, mens de får sirolimusbehandling og i 12 uger efter seponering af sirolimus.
  7. Patienter skal have målbar sygdom til fase II-delen af ​​undersøgelsen.
  8. Alder over eller lig med 18 år.
  9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 0-2.
  10. En forventet overlevelse på mindst 3 måneder.
  11. Patienter skal have kapacitet til at give informeret samtykke og demonstrere villighed til at overholde et oralt regime.
  12. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• Absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/ml.
• Blodplader større end eller lig med 100.000/ml.
• Total bilirubin mindre end 1,5 gange øvre grænse for institutionel normal.
• Aspartataminotransferase (AST) serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) mindre end 2,5 gange øvre grænse for institutionel normal.
• Alanin aminotransferase (ALT) serum glutaminsyre pyrodruevin transaminase (SGPT) mindre end 2,5 gange øvre grænse for institutionel normal.
• Kreatinin Estimeret kreatininclearance som beregnet ved hjælp af modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) ligning skal være større end eller lig med 60 ml/min/1,73 m^2. Formlen, der skal bruges, er MDRD: 186 gange (Scr)(-1.154) gange (Alder)(0,203) gange (0,742 hvis kvinde) gange (1,212 hvis afroamerikansk)

• Serumtriglycerider mindre end eller lig med 2,5 gange øvre normalgrænse; serumkolesterol mindre end eller lig med 300 mg/dl (omfatter personer med familiær og erhvervet hyperlipidæmi).

  13. Forsøgspersoner på steroider skal have en stabil eller aftagende dosis på mindre end eller lig med 20 mg/dag af prednison (eller tilsvarende dosis af et andet glukokortikoid) i mindst en uge før studiestart.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Human immundefekt virus (HIV) positive patienter.
2. Gravide eller ammende kvinder.
3. Patienter, der tidligere fik pemetrexed kun til fase 1. Patienter med tidligere pemetrexed er kvalificerede til fase 2.
4. Patienter, der har haft tidligere behandling med mTOR-hæmmere såsom sirolimus eller dets analoger inden for seks måneder.
5. Enhver samtidig behandling med kemoterapeutiske midler eller biologiske midler eller strålebehandling.
6. Forsøgspersoner med hjernemetastaser kan deltage, hvis metastaserne er asymptomatiske. Forsøgspersoner er ikke kvalificerede, hvis hjernemetastaser er symptomatiske.
7. Patienter, der tager følgende lægemidler, der modulerer CYP3A4 og ikke kan erstatte disse medikamenter med andre tilsvarende lægemidler i undersøgelsesperioden: amprenavir, atazanavir, bromocriptin, cimetidin, clarithromycin, clotrimazol, cyclosporin, danazol, diltiazem, erythromycin, fosconamprenaazole, fosconamprenaazol, andre hiv-proteasehæmmere, indinavir, itraconazol, ketoconazol, metoclopramid, nefazodon, nelfinavir, nicardipin, nifedipin, ritonavir, saquinavir, telithromycin, troleandomycin (TAO), verapamil, voriconazol, nevirapin, rifinamp, rifinpento, rifin, Mazepin, phenobarbital og perikon.
8. Personer, der tager ikke-steroide antiinflammatoriske midler, som ikke er i stand til at stoppe eller erstatte midlerne i de 5 dage før og de 2 dage efter pemetrexed, vil ikke være berettigede.
9. Patienter, der har modtaget levende vacciner inden for de seneste 21 dage.