Sirolimus e Pemetrexede para tratar câncer de pulmão de células não pequenas

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

  1. Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) documentado histologicamente confirmado pelo Laboratório de Patologia do Centro Clínico/Institutos Nacionais de Saúde (NIH) ou pelo Laboratório de Patologia do Centro Médico Naval Nacional (NNMC).
  2. A biópsia do tumor será solicitada a todos os participantes do estudo, a menos que o procedimento represente um risco muito grande. Se o sujeito recusar, ele ou ela ainda poderá participar do estudo. Solicitaremos aos indivíduos que não serão submetidos à biópsia que forneçam 6 lâminas não coradas ou um bloco de tecido arquivado para avaliação imuno-histoquímica (IHC). Os tumores de indivíduos inscritos na fase II do estudo serão analisados ​​retrospectivamente para demonstrar a ativação do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), conforme avaliado por imuno-histoquímica em uma biópsia recente. A ativação de mTOR será definida usando distribuição e intensidade de coloração para fosforilação de mTOR, ou seus substratos a jusante S6 quinase (S6K) e S6. Os procedimentos operacionais padrão (POPs) que descrevem a aquisição e manuseio de PBMCs e tecidos são descritos nos apêndices 10.3 e 10.4. No mínimo, uma pontuação total (soma das pontuações de intensidade e distribuição) de 2 para fosfo-S6 ou fosfo-mTOR (S2448) mTOR será necessária para determinar se o mTOR está ativo. Qualquer uma das medições será suficiente para verificar se mTOR está ativo. A medição da fosforilação de Akt, proteína de ligação do fator 4E 1 (4E-BP1) e níveis totais de timidilato sintase (TS) também serão medidos, mas não fazem parte dos requisitos de elegibilidade. No caso de disponibilidade limitada de tecido, as manchas serão priorizadas da seguinte forma: S6, mTOR, S6K, Akt (S473), Akt (T308) e TS. A fosforilação de S6 correlaciona-se mais estreitamente com a atividade mTOR, enquanto a fosforilação de mTOR em S2448 prediz melhor a resposta ao sirolimus.
  3. O tecido do momento do diagnóstico original será adequado para inclusão no estudo. A biópsia de tecido fresco opcional deve ser obtida APÓS a quimioterapia mais recente (incluindo molécula pequena ou terapia direcionada) ou radioterapia. Tumores que podem ser biopsiados por via percutânea (com ou sem tomografia computadorizada (TC)/guiada por ultrassom) ou por broncoscopia serão considerados acessíveis se não houver outros fatores de risco concorrentes, como coagulopatia, hipoxemia, doença cardiovascular instável, dor descontrolada ou incapacidade de dar consentimento informado.
  4. Indivíduos com recidiva de NSCLC que receberam pelo menos um regime quimioterápico padrão são elegíveis. Os pacientes que receberam quimioterapia adjuvante e tiveram recaída ou recorrência menor ou igual a 12 meses após o término da quimioterapia serão elegíveis. Pacientes que receberam quimioterapia adjuvante e recidiva superior a 12 meses após o término da quimioterapia devem receber terapia de primeira linha para doença metastática antes da inscrição, assim como indivíduos que inicialmente apresentam doença incurável que não passou por quimioterapia. Indivíduos que não desejam receber terapia de linha de frente padrão para câncer de pulmão metastático podem se inscrever.
  5. Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia, terapia biológica ou radioterapia nos 21 dias anteriores à inscrição no protocolo. Todas as toxicidades induzidas por quimioterapia e radioterapia anteriores devem ter resolvido para grau 1 ou menos antes da inscrição.
  6. Como o sirolimus pode afetar a eficácia do controle de natalidade hormonal via citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), as participantes do estudo com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar controle de natalidade de barreira durante o tratamento com sirolimus e por 12 semanas após a descontinuação do sirolimus.
  7. Os pacientes devem ter doença mensurável para a fase II do estudo.
  8. Idade maior ou igual a 18 anos.
  9. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
  10. Uma sobrevida esperada de pelo menos 3 meses.
  11. Os pacientes devem ter a capacidade de fornecer consentimento informado e demonstrar vontade de cumprir um regime oral.
  12. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
• Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mL.
• Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mL.
• Bilirrubina total inferior a 1,5 vezes o limite superior da normalidade institucional.
• Aspartato aminotransferase (AST) soro glutâmico oxaloacético transaminase (SGOT) inferior a 2,5 vezes o limite superior do normal institucional.
• Alanina aminotransferase (ALT) sérica glutâmico pirúvica transaminase (SGPT) inferior a 2,5 vezes o limite superior do normal institucional.
• Creatinina O clearance de creatinina estimado, conforme calculado usando a equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD), deve ser maior ou igual a 60ml/min/1,73m^2. A fórmula a ser utilizada é MDRD: 186 vezes (Scr)(-1,154) vezes (Idade)(0,203) vezes (0,742 se mulher) vezes (1,212 se afro-americano)

• Triglicerídeos séricos menores ou iguais a 2,5 vezes o limite superior da normalidade; colesterol sérico menor ou igual a 300 mg/dl (inclui indivíduos com hiperlipidemia familiar e adquirida).

  13. Indivíduos em uso de esteróides devem estar em uma dose estável ou gradual menor ou igual a 20 mg/dia de prednisona (ou dose equivalente de outro glicocorticóide) por pelo menos uma semana antes da entrada no estudo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
2. Mulheres grávidas ou lactantes.
3. Pacientes que receberam pemetrexede anteriormente apenas para a Fase 1. Os pacientes com pemetrexed anterior são elegíveis para a Fase 2.
4. Pacientes que receberam terapia anterior com inibidores de mTOR, como sirolimus ou seus análogos, dentro de seis meses.
5. Qualquer terapia concomitante com agentes quimioterápicos ou agentes biológicos ou radioterapia.
6. Indivíduos com metástases cerebrais podem participar se as metástases forem assintomáticas. Os indivíduos são inelegíveis se as metástases cerebrais forem sintomáticas.
7. Pacientes que estão tomando os seguintes medicamentos que modulam o CYP3A4 e não podem substituir esses medicamentos por outros medicamentos equivalentes durante o período do estudo: amprenavir, atazanavir, bromocriptina, cimetidina, claritromicina, clotrimazol, ciclosporina, danazol, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, outros inibidores da protease do HIV, indinavir, itraconazol, cetoconazol, metoclopramida, nefazodona, nelfinavir, nicardipina, nifedipina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina (TAO), verapamil, voriconazol, nevirapina, rifampicina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João.
8. Indivíduos tomando agentes anti-inflamatórios não esteróides que são incapazes de parar ou substituir os agentes nos 5 dias anteriores e 2 dias após o pemetrexede não serão elegíveis.
9. Pacientes que receberam vacinas vivas nos últimos 21 dias.