Сиролимус и пеметрексед для лечения немелкоклеточного рака легкого

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Гистологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), подтвержденный лабораторией патологии Клинического центра/Национальных институтов здравоохранения (NIH) или лабораторией патологии Национального военно-морского медицинского центра (NNMC).
  2. Биопсия опухоли будет запрошена у всех субъектов исследования, если процедура не представляет слишком большого риска. Если субъект отказывается, он или она все еще может участвовать в исследовании. Мы попросим субъектов, не подвергающихся биопсии, предоставить 6 неокрашенных предметных стекол или блок тканей из архива для оценки иммуногистохимии (ИГХ). Опухоли субъектов, участвующих в фазе II исследования, будут проанализированы ретроспективно, чтобы продемонстрировать активацию рапамицина (mTOR) у млекопитающих по оценке иммуногистохимии в свежей биопсии. Активация mTOR будет определяться с использованием распределения и интенсивности окрашивания для фосфорилирования mTOR или ее нижележащих субстратов киназы S6 (S6K) и S6. Стандартные операционные процедуры (СОП), описывающие получение и обращение с РВМС и тканями, изложены в приложениях 10.3 и 10.4. Как минимум, общий балл (сумма баллов интенсивности и распределения) 2 для фосфо-S6 или фосфо-mTOR (S2448) mTOR потребуется для определения активности mTOR. Любого измерения будет достаточно, чтобы убедиться, что mTOR активен. Измерение фосфорилирования Akt, фактора 4E-связывающего белка 1 (4E-BP1) и общего уровня тимидилатсинтазы (TS) также будет измеряться, но не является частью квалификационных требований. В случае ограниченной доступности ткани красители будут иметь следующий приоритет: S6, mTOR, S6K, Akt (S473), Akt (T308) и TS. Фосфорилирование S6 наиболее тесно коррелирует с активностью mTOR, в то время как фосфорилирование mTOR по S2448 лучше всего предсказывает реакцию на сиролимус.
  3. Ткани с момента постановки первоначального диагноза будет достаточно для включения в исследование. Необязательная биопсия свежей ткани должна быть получена ПОСЛЕ последней химиотерапии (включая низкомолекулярную или таргетную терапию) или лучевой терапии. Опухоли, которые могут быть подвергнуты чрескожной биопсии (с компьютерной томографией (КТ)/ультразвуковым контролем или без них) или с помощью бронхоскопии, будут считаться доступными, если нет других конкурирующих факторов риска, таких как коагулопатия, гипоксемия, нестабильное сердечно-сосудистое заболевание, неконтролируемая боль или неспособность дать информированное согласие.
  4. Лица с рецидивом НМРЛ, получившие хотя бы один стандартный химиотерапевтический режим, имеют право на участие. Пациенты, которые получили адъювантную химиотерапию, а затем рецидив или рецидив менее чем через 12 месяцев после завершения химиотерапии, будут иметь право на участие. Пациенты, получившие адъювантную химиотерапию и у которых возник рецидив более чем через 12 месяцев после завершения химиотерапии, должны пройти передовую терапию по поводу метастатического заболевания до включения в исследование, как и лица, у которых изначально неизлечимо заболевание, ранее не получавшее химиотерапию. Лица, не желающие получать стандартную передовую терапию метастатического рака легких, могут зарегистрироваться.
  5. Пациенты не должны были получать какую-либо химиотерапию, биологическую или лучевую терапию в течение 21 дня до включения в протокол. Все предшествующие токсические эффекты, вызванные химиотерапией и лучевой терапией, должны были разрешиться до степени 1 или ниже до включения в исследование.
  6. Поскольку сиролимус может влиять на эффективность гормональных противозачаточных средств через цитохром P450 3A4 (CYP 3A4), субъекты исследования, способные к деторождению, должны быть готовы использовать барьерные противозачаточные средства во время лечения сиролимусом и в течение 12 недель после прекращения приема сиролимуса.
  7. Пациенты должны иметь измеримое заболевание для фазы II исследования.
  8. Возраст больше или равен 18 годам.
  9. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2.
  10. Ожидаемая выживаемость не менее 3 месяцев.
  11. Пациенты должны иметь возможность дать информированное согласие и продемонстрировать готовность соблюдать пероральный режим.
  12. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мл.
• Тромбоциты больше или равны 100 000/мл.
• Общий билирубин менее чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу институциональной нормы.
• Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) сывороточной глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы (SGOT) менее чем в 2,5 раза превышает верхний предел институциональной нормы.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) менее чем в 2,5 раза превышает верхний предел институциональной нормы.
• Креатинин Расчетный клиренс креатинина, рассчитанный с использованием уравнения модификации диеты при почечной недостаточности (MDRD), должен быть больше или равен 60 мл/мин/1,73 м^2. Используемая формула: MDRD: 186 раз (Scr)(-1,154) раз (возраст) (0,203) раз (0,742 для женщин) раз (1,212 для афроамериканцев)

• Уровень триглицеридов в сыворотке меньше или равен верхней границе нормы в 2,5 раза; уровень холестерина в сыворотке менее или равен 300 мг/дл (включая пациентов с семейной и приобретенной гиперлипидемией).

  13. Субъекты, принимающие стероиды, должны получать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона, меньшую или равную 20 мг/сутки (или эквивалентную дозу другого глюкокортикоида), по крайней мере за одну неделю до включения в исследование.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительные пациенты.
2. Беременные или кормящие женщины.
3. Пациенты, ранее получавшие пеметрексед только для фазы 1. Пациенты, ранее получавшие пеметрексед, имеют право на участие во 2-й фазе.
4. Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами mTOR, такими как сиролимус или его аналоги, в течение шести месяцев.
5. Любая одновременная терапия химиотерапевтическими агентами или биологическими агентами или лучевая терапия.
6. Субъекты с метастазами в головной мозг могут участвовать, если метастазы протекают бессимптомно. Субъекты неприемлемы, если метастазы в головной мозг являются симптоматическими.
7. Пациенты, которые принимают следующие препараты, модулирующие CYP3A4, и не могут заменить эти препараты другими эквивалентными препаратами на период исследования: ампренавир, атазанавир, бромокриптин, циметидин, кларитромицин, клотримазол, циклоспорин, даназол, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, фосампренавир, другие ингибиторы протеазы ВИЧ, индинавир, итраконазол, кетоконазол, метоклопрамид, нефазодон, нелфинавир, никардипин, нифедипин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин (ТАО), верапамил, вориконазол, невирапин, рифампицин, рифампицин, рифабутин, рифапент ин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой.
8. Субъекты, принимающие нестероидные противовоспалительные средства, которые не могут прекратить прием или заменить средства в течение 5 дней до и в течение 2 дней после пеметрекседа, не будут соответствовать требованиям.
9. Пациенты, получившие живые вакцины в течение последних 21 дня.