Sirolimus en Pemetrexed voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker

• INSLUITINGSCRITERIA:

  1. Histologisch gedocumenteerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die is bevestigd door het Pathologisch Laboratorium van het Clinical Center/National Institutes of Health (NIH) of het Pathologisch Laboratorium van het National Naval Medical Center (NNMC).
  2. Tumorbiopsie zal worden aangevraagd bij alle proefpersonen, tenzij de procedure een te groot risico vormt. Als de proefpersoon weigert, kan hij of zij alsnog deelnemen aan het onderzoek. We zullen proefpersonen die geen biopsie ondergaan vragen om 6 ongekleurde objectglaasjes of een weefselblok van gearchiveerd weefsel te verstrekken voor immunohistochemie (IHC)-evaluatie. Tumoren van proefpersonen die deelnemen aan het fase II-gedeelte van de studie zullen retrospectief worden geanalyseerd om activatie van rapamycine (mTOR) bij zoogdieren aan te tonen, zoals beoordeeld door immunohistochemie in een verse biopsie. mTOR-activering zal worden gedefinieerd met behulp van distributie en intensiteit van kleuring voor fosforylering van mTOR, of de stroomafwaartse substraten S6-kinase (S6K) en S6. Standard Operating Procedures (SOP's) die de verwerving en behandeling van PBMC's en weefsels beschrijven, staan ​​beschreven in appendix 10.3 en 10.4. Er is minimaal een totale score (som van intensiteits- en distributiescores) van 2 voor fosfo-S6 of fosfo-mTOR (S2448) mTOR vereist om te bepalen of mTOR actief is. Beide metingen zijn voldoende om vast te stellen dat mTOR actief is. Meting van fosforylering van Akt, factor 4E-bindend eiwit 1 (4E-BP1) en totale niveaus van thymidylaatsynthase (TS) zullen ook worden gemeten, maar maken geen deel uit van de geschiktheidsvereisten. In het geval van beperkte weefselbeschikbaarheid krijgen de kleuringen de volgende prioriteit: S6, mTOR, S6K, Akt (S473), Akt (T308) en TS. Fosforylering van S6 correleert het meest met mTOR-activiteit, terwijl fosforylering van mTOR op S2448 de respons op sirolimus het beste voorspelt.
  3. Weefsel van het moment van de oorspronkelijke diagnose zal voldoende zijn voor deelname aan het onderzoek. Optionele biopsie van vers weefsel moet worden verkregen NA hun meest recente chemotherapie (inclusief kleinmoleculige of gerichte therapie) of bestralingstherapie. Tumoren waarvan percutaan een biopsie kan worden genomen (met of zonder computertomografie (CT)/echografische begeleiding) of via bronchoscopie, worden als toegankelijk beschouwd als er geen andere concurrerende risicofactoren zijn, zoals coagulopathie, hypoxemie, onstabiele hart- en vaatziekten, ongecontroleerde pijn of onvermogen om geïnformeerde toestemming geven.
  4. Personen met gerecidiveerd NSCLC die ten minste één standaard chemotherapeutisch regime hebben gekregen, komen in aanmerking. Patiënten die adjuvante chemotherapie hebben gekregen en vervolgens terugvallen of terugkeren minder dan of gelijk aan 12 maanden na voltooiing van de chemotherapie, komen in aanmerking. Patiënten die adjuvante chemotherapie hebben gekregen en meer dan 12 maanden na voltooiing van de chemotherapie terugvallen, moeten eerstelijnstherapie krijgen voor gemetastaseerde ziekte voordat ze worden ingeschreven, evenals personen die zich aanvankelijk presenteren met een ongeneeslijke ziekte die chemotherapie-naïef is. Personen die niet bereid zijn om standaard eerstelijnstherapie voor gemetastaseerde longkanker te ontvangen, kunnen zich inschrijven.
  5. Patiënten mogen in de 21 dagen voorafgaand aan protocolregistratie geen chemotherapie, biologische of bestralingstherapie hebben gekregen. Alle eerdere door chemo- en bestralingstherapie veroorzaakte toxiciteiten moeten voorafgaand aan de inschrijving tot graad 1 of minder zijn verminderd.
  6. Omdat sirolimus de werkzaamheid van hormonale anticonceptie via cytochroom P450 3A4 (CYP 3A4) kan beïnvloeden, moeten proefpersonen in de vruchtbare leeftijd bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met sirolimus en gedurende 12 weken na stopzetting van sirolimus.
  7. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben voor het fase II-gedeelte van het onderzoek.
  8. Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.
  9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore van 0-2.
  10. Een verwachte overleving van minimaal 3 maanden.
  11. Patiënten moeten in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven en bereidheid tonen om zich aan een oraal regime te houden.
  12. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
• Absoluut aantal neutrofielen hoger dan of gelijk aan 1.500/ml.
• Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/ml.
• Totaal bilirubine minder dan 1,5 keer de bovengrens van de institutionele norm.
• Aspartaataminotransferase (AST) serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) minder dan 2,5 keer de bovengrens van de institutionele norm.
• Alanineaminotransferase (ALT) serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) minder dan 2,5 keer de bovengrens van de institutionele norm.
• Creatinine De geschatte creatinineklaring zoals berekend met behulp van de vergelijking van de wijziging van het dieet bij nierziekte (MDRD) moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 60 ml/min/1,73 m^2. De te gebruiken formule is MDRD: 186 keer (Scr)(-1,154) keer (Leeftijd)(0.203) keer (0,742 als vrouw) keer (1,212 als Afro-Amerikaans)

• Serumtriglyceriden minder dan of gelijk aan 2,5 keer de bovengrens van normaal; serumcholesterol lager dan of gelijk aan 300 mg/dl (inclusief proefpersonen met familiale en verworven hyperlipidemie).

  13. Proefpersonen die steroïden gebruiken, moeten een stabiele of aflopende dosis van minder dan of gelijk aan 20 mg prednison per dag (of equivalente dosis van een ander glucocorticoïd) hebben gedurende ten minste één week voordat ze aan het onderzoek beginnen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positieve patiënten.
2. Zwangere of zogende vrouwen.
3. Patiënten die eerder alleen voor fase 1 pemetrexed kregen. Patiënten met eerdere pemetrexed komen in aanmerking voor fase 2.
4. Patiënten die binnen zes maanden eerder zijn behandeld met mTOR-remmers zoals sirolimus of zijn analogen.
5. Elke gelijktijdige therapie met chemotherapeutische middelen of biologische middelen of bestralingstherapie.
6. Proefpersonen met hersenmetastasen mogen meedoen als de metastasen asymptomatisch zijn. Proefpersonen komen niet in aanmerking als hersenmetastasen symptomatisch zijn.
7. Patiënten die de volgende geneesmiddelen gebruiken die CYP3A4 moduleren en deze medicijnen niet kunnen vervangen door andere gelijkwaardige medicijnen gedurende de periode van het onderzoek: amprenavir, atazanavir, bromocriptine, cimetidine, claritromycine, clotrimazol, ciclosporine, danazol, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fosamprenavir, andere hiv-proteaseremmers, indinavir, itraconazol, ketoconazol, metoclopramide, nefazodon, nelfinavir, nicardipine, nifedipine, ritonavir, saquinavir, telitromycine, troleandomycine (TAO), verapamil, voriconazol, nevirapine, rifampicine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid.
8. Proefpersonen die niet-steroïde anti-inflammatoire middelen gebruiken en niet in staat zijn om de middelen te stoppen of te vervangen gedurende de 5 dagen voorafgaand aan en de 2 dagen na pemetrexed, komen niet in aanmerking.
9. Patiënten die in de afgelopen 21 dagen levende vaccins hebben gekregen.