A szirolimusz és a pemetrexed a nem kissejtes tüdőrák kezelésére

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

  1. Szövettanilag dokumentált nem kissejtes tüdőrák (NSCLC), amelyet a Klinikai Központ/Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH) Patológiai Laboratóriuma vagy az Országos Haditengerészeti Egészségügyi Központ (NNMC) Patológiai Laboratóriuma igazolt.
  2. Minden vizsgálati alanytól tumorbiopsziát kérnek, kivéve, ha az eljárás túl nagy kockázatot jelent. Ha az alany visszautasítja, továbbra is részt vehet a vizsgálatban. Az immunhisztokémiai (IHC) értékeléshez megkérjük azokat az alanyokat, akiken nem esik át biopszia, hogy adjanak 6 festetlen tárgylemezt vagy egy archivált szövetből álló szövetblokkot. A vizsgálat II. fázisába bevont alanyokból származó daganatokat retrospektív módon elemezzük, hogy igazoljuk a rapamicin (mTOR) aktiválásának emlős célpontját, immunhisztokémiai vizsgálattal egy friss biopsziában. Az mTOR aktiválását a festés megoszlása ​​és intenzitása alapján határozzuk meg az mTOR vagy annak downstream szubsztrátjai, az S6 kináz (S6K) és S6 foszforilációja céljából. A PBMC-k és szövetek beszerzését és kezelését leíró szabványos működési eljárások (SOP-k) a 10.3. és 10.4. függelékben találhatók. A foszfo-S6 vagy a phospho-mTOR (S2448) mTOR esetében legalább 2-es összpontszámra (az intenzitási és eloszlási pontszámok összegére) van szükség annak megállapításához, hogy az mTOR aktív. Bármelyik mérés elegendő ahhoz, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az mTOR aktív. Mérni fogják az Akt foszforilációját, a 4E faktort kötő fehérje 1 (4E-BP1) és a timidilát-szintáz (TS) teljes szintjét is, de ezek nem részei a jogosultsági követelményeknek. Korlátozott szöveti elérhetőség esetén a foltok a következőképpen kerülnek prioritásra: S6, mTOR, S6K, Akt (S473), Akt (T308) és TS. Az S6 foszforilációja a legszorosabban korrelál az mTOR aktivitással, míg az mTOR foszforilációja az S2448-nál jelzi a legjobban a szirolimuszra adott választ.
  3. Az eredeti diagnózis időpontjából származó szövetek megfelelőek a vizsgálatba való felvételhez. Opcionálisan friss szövetbiopsziát kell venni a legutóbbi kemoterápia (beleértve a kismolekulájú vagy célzott terápiát) vagy sugárterápia UTÁN. A perkután (számítógépes tomográfiával (CT)/ultrahangos irányítással vagy anélkül) vagy hörgőtükrözéssel biopsziás daganatok akkor tekinthetők hozzáférhetőnek, ha nincs más versengő kockázati tényező, mint például koagulopátia, hipoxémia, instabil szív- és érrendszeri betegség, ellenőrizetlen fájdalom vagy képtelenség tájékozott beleegyezését adja.
  4. A kiújult NSCLC-ben szenvedő egyének, akik legalább egy standard kemoterápiás kezelésben részesültek, jogosultak. Azok a betegek, akik adjuváns kemoterápiát kaptak, majd a kemoterápia befejezése után legfeljebb 12 hónappal visszaesnek vagy kiújulnak, jogosultak. Azoknak a betegeknek, akik adjuváns kemoterápiában részesültek, és a kemoterápia befejezése után több mint 12 hónappal visszaestek, a metasztatikus betegség frontvonal-terápiájában kell részesülniük a felvétel előtt, csakúgy, mint azoknak, akik kezdetben gyógyíthatatlan, kemoterápiában nem részesült betegségben szenvednek. Azok a személyek jelentkezhetnek, akik nem hajlandók áttétes tüdőrák szokásos frontvonali terápiájában részesülni.
  5. A betegek nem részesültek semmilyen kemoterápiában, biológiai vagy sugárterápiában a protokollba való felvételt megelőző 21 napon belül. Minden korábbi kemo- és sugárterápia által kiváltott toxicitásnak 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lennie a beiratkozás előtt.
  6. Mivel a szirolimusz a citokróm P450 3A4 (CYP 3A4) révén befolyásolhatja a hormonális fogamzásgátlás hatékonyságát, a fogamzóképes korú vizsgálati alanyoknak készen kell állniuk arra, hogy a szirolimusz-kezelés alatt és a szirolimusz-kezelés abbahagyása után 12 hétig fogamzásgátlást alkalmazzanak.
  7. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a vizsgálat II. fázisában.
  8. 18 éves vagy annál nagyobb életkor.
  9. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménypontszáma 0-2.
  10. A várható túlélés legalább 3 hónap.
  11. A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy tájékozott beleegyezést adjanak, és mutassák hajlandóságukat az orális adagolási rend betartására.
  12. A betegeknek normál szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:
• Az abszolút neutrofilszám 1500/ml vagy annál nagyobb.
• A vérlemezkék száma legalább 100 000/ml.
• Az összbilirubin kevesebb, mint az intézményi normálérték felső határának 1,5-szerese.
• Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) értéke kevesebb, mint az intézményi normálérték felső határának 2,5-szerese.
• Alanin aminotranszferáz (ALT) szérum glutaminsav-piruvics transzamináz (SGPT) kevesebb, mint 2,5-szerese az intézményi normálérték felső határának.
• Kreatinin A becsült kreatinin-clearance, amelyet a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) egyenlettel számítanak ki, legalább 60 ml/perc/1,73 m^2 kell legyen. A használandó képlet: MDRD: 186-szor (Scr) (-1,154) alkalommal (életkor) (0,203) alkalommal (0,742, ha nő) alkalommal (1,212, ha afroamerikai)

• A szérum trigliceridjei a normálérték felső határának 2,5-szerese vagy egyenlő; 300 mg/dl vagy kisebb szérum koleszterinszint (beleértve a családi és szerzett hiperlipidémiában szenvedőket is).

  13. A szteroidokat szedő alanyoknak 20 mg/nap vagy annál kisebb prednizon (vagy egy másik glükokortikoid ekvivalens dózisa) stabil vagy fokozatosan csökkenő dózisát kell kapniuk legalább egy hétig a vizsgálatba való belépés előtt.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

1. Humán immunhiány vírus (HIV) pozitív betegek.
2. Terhes vagy szoptató nők.
3. Azok a betegek, akik korábban csak az 1. fázisban kaptak pemetrexedet. Azok a betegek, akik korábban pemetrexedet kaptak, jogosultak a 2. fázisra.
4. Olyan betegek, akik korábban hat hónapon belül mTOR-gátlókkal, például szirolimusszal vagy annak analógjaival kezeltek.
5. Bármilyen egyidejű terápia kemoterápiás szerekkel vagy biológiai szerekkel vagy sugárterápiával.
6. Az agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, ha a metasztázisok tünetmentesek. Az alanyok nem támogathatók, ha az agyi áttétek tüneti jellegűek.
7. Azok a betegek, akik a következő CYP3A4-et moduláló gyógyszereket szedik, és ezeket a gyógyszereket nem tudják helyettesíteni más egyenértékű gyógyszerekkel a vizsgálat időtartama alatt: amprenavir, atazanavir, bromocriptin, cimetidin, klaritromicin, klotrimazol, ciklosporin, danazol, diltiazem, eritromicin, flukonampreazol, foszampreazol, egyéb HIV proteáz gátlók, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, metoklopramid, nefazodon, nelfinavir, nikardipin, nifedipin, ritonavir, szakinavir, telitromicin, troleandomycin (TAO), verapamil, ppeninoin, vorikonazol, rifanitifa, rifazodon, nevirapin, rifazodon, rifazodon , karbamazepin, fenobarbitál és orbáncfű.
8. Azok a nem szteroid gyulladáscsökkentő szereket szedő alanyok, akik a pemetrexedet megelőző 5 napban és az azt követő 2 napon nem tudják abbahagyni vagy helyettesíteni a szereket, nem vehetők igénybe.
9. Azok a betegek, akik az elmúlt 21 napban élő vakcinát kaptak.