Sirolimus a pemetrexed k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

  1. Histologicky dokumentovaný nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), který je potvrzen Laboratoří patologie v Klinickém centru/Národním institutu zdraví (NIH) nebo Laboratoří patologie v Národním námořním lékařském centru (NNMC).
  2. Biopsie nádoru bude požadována od všech subjektů studie, pokud postup nepředstavuje příliš velké riziko. Pokud subjekt odmítne, může se stále účastnit studie. Požádáme subjekty, které nepodstupují biopsii, aby poskytly 6 neobarvených preparátů nebo tkáňový blok archivované tkáně pro imunohistochemické (IHC) hodnocení. Nádory od subjektů zařazených do fáze II části studie budou analyzovány retrospektivně, aby se prokázala aktivace savčího cíle rapamycinu (mTOR), jak bylo hodnoceno imunohistochemicky v čerstvé biopsii. Aktivace mTOR bude definována pomocí distribuce a intenzity barvení pro fosforylaci mTOR nebo jeho downstream substrátů S6 kinázy (S6K) a S6. Standardní operační postupy (SOP) popisující získávání PBMC a tkání a manipulaci s nimi jsou uvedeny v příloze 10.3 a 10.4. K určení, že mTOR je aktivní, bude vyžadováno minimálně celkové skóre (součet skóre intenzity a distribuce) 2 pro fosfo-S6 nebo fosfo-mTOR (S2448) mTOR. Obě měření postačí k ověření, že mTOR je aktivní. Měření fosforylace Akt, proteinu 1 vázajícího faktor 4E (4E-BP1) a celkové hladiny thymidylátsyntázy (TS) bude také měřeno, ale není součástí požadavků na způsobilost. V případě omezené dostupnosti tkáně budou mít skvrny prioritu takto: S6, mTOR, S6K, Akt (S473), Akt (T308) a TS. Fosforylace S6 nejtěsněji koreluje s aktivitou mTOR, zatímco fosforylace mTOR na S2448 nejlépe předpovídá odpověď na sirolimus.
  3. Pro zařazení do studie bude adekvátní tkáň z doby původní diagnózy. Volitelná biopsie čerstvé tkáně musí být získána PO jejich poslední chemoterapii (včetně malomolekulární nebo cílené terapie) nebo radiační terapii. Nádory, které mohou být biopsií perkutánně (s nebo bez počítačové tomografie (CT)/ultrazvukového vedení) nebo bronchoskopií, budou považovány za dostupné, pokud neexistují žádné jiné konkurenční rizikové faktory, jako je koagulopatie, hypoxémie, nestabilní kardiovaskulární onemocnění, nekontrolovaná bolest nebo neschopnost dát informovaný souhlas.
  4. Jedinci s relapsem NSCLC, kteří dostali alespoň jeden standardní chemoterapeutický režim, jsou způsobilí. Pacienti, kteří podstoupili adjuvantní chemoterapii a poté došlo k relapsu nebo recidivě méně než 12 měsíců po dokončení chemoterapie, budou způsobilí. Pacienti, kteří podstoupili adjuvantní chemoterapii a recidivovali více než 12 měsíců po dokončení chemoterapie, by měli před zařazením podstoupit frontovou terapii pro metastatické onemocnění, stejně jako jedinci, kteří mají zpočátku nevyléčitelné onemocnění, které dosud nebylo chemoterapií. Mohou se zapsat jedinci, kteří nejsou ochotni podstoupit standardní terapii první linie pro metastatický karcinom plic.
  5. Pacienti nesměli podstoupit žádnou chemoterapii, biologickou nebo radiační terapii během 21 dnů před zařazením do protokolu. Všechny předchozí toxicity vyvolané chemoterapií a radiační terapií se musí před zařazením upravit na stupeň 1 nebo nižší.
  6. Protože sirolimus může ovlivnit účinnost hormonální antikoncepce prostřednictvím cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4), studované subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat bariérovou antikoncepci během léčby sirolimem a po dobu 12 týdnů po vysazení sirolimu.
  7. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění pro část fáze II studie.
  8. Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
  9. Skóre výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0–2.
  10. Očekávané přežití nejméně 3 měsíce.
  11. Pacienti musí být schopni poskytnout informovaný souhlas a prokázat ochotu dodržovat orální režim.
  12. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/ml.
• Krevní destičky větší nebo rovné 100 000/ml.
• Celkový bilirubin nižší než 1,5násobek horní hranice ústavní normy.
• Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) nižší než 2,5násobek horní hranice ústavní normy.
• Alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) nižší než 2,5násobek horní hranice ústavní normy.
• Kreatinin Odhadovaná clearance kreatininu vypočtená pomocí rovnice modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) musí být větší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m^2. Vzorec, který se má použít, je MDRD: 186krát (Scr)(-1,154) krát (věk) (0,203) krát (0,742 u žen) krát (1,212 u Afroameričanů)

• Triglyceridy v séru menší nebo rovné 2,5násobku horní hranice normálu; sérový cholesterol nižší nebo rovný 300 mg/dl (zahrnuje subjekty s familiární a získanou hyperlipidémií).

  13. Subjekty užívající steroidy musí být na stabilní nebo postupně se snižující dávce prednisonu nižší nebo rovné 20 mg/den (nebo ekvivalentní dávce jiného glukokortikoidu) po dobu alespoň jednoho týdne před vstupem do studie.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
2. Těhotné nebo kojící ženy.
3. Pacienti, kteří dříve dostávali pemetrexed pouze ve fázi 1. Pacienti s předchozím pemetrexedem jsou způsobilí pro fázi 2.
4. Pacienti, kteří byli v průběhu šesti měsíců dříve léčeni inhibitory mTOR, jako je sirolimus nebo jeho analogy.
5. Jakákoli souběžná terapie chemoterapeutickými látkami nebo biologickými látkami nebo radiační terapií.
6. Subjekty s mozkovými metastázami se mohou zúčastnit, pokud jsou metastázy asymptomatické. Subjekty jsou nezpůsobilé, pokud jsou mozkové metastázy symptomatické.
7. Pacienti, kteří užívají následující léky, které modulují CYP3A4 a po dobu studie nemohou nahradit tyto léky jinými ekvivalentními léky: amprenavir, atazanavir, bromokriptin, cimetidin, klarithromycin, klotrimazol, cyklosporin, danazol, diltiazem, erythromycin, flukonazol, fosamprenavir, jiné inhibitory HIV proteázy, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, metoklopramid, nefazodon, nelfinavir, nikardipin, nifedipin, ritonavir, saquinavir, telithromycin, troleandomycin (TAO), verapamil, vorikonazol, rifampin, nevirapin, nevirapin, rifampin, nevirapin,rif toin, karbamazepin, fenobarbital a třezalku tečkovanou.
8. Subjekty užívající nesteroidní protizánětlivé látky, které nejsou schopny vysadit nebo nahradit léky 5 dnů před a 2 dny po pemetrexedu, nebudou způsobilé.
9. Pacienti, kteří dostali živé vakcíny v posledních 21 dnech.