Sirolimuusi ja pemetreksedi ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

  1. Histologisesti dokumentoitu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jonka on vahvistanut Clinical Centerin/National Institutes of Healthin (NIH) patologinen laboratorio tai National Naval Medical Centerin patologinen laboratorio (NNMC).
  2. Kaikilta koehenkilöiltä pyydetään kasvainbiopsiaa, ellei toimenpide aiheuta liian suurta riskiä. Jos tutkittava kieltäytyy, hän voi silti osallistua tutkimukseen. Pyydämme koehenkilöitä, joille ei tehdä biopsiaa, toimittamaan kuusi värjäämätöntä objektilasia tai kudoslohko arkistoitua kudosta immunohistokemian (IHC) arviointia varten. Tutkimuksen vaiheen II osaan ilmoittautuneiden koehenkilöiden kasvaimet analysoidaan takautuvasti rapamysiinin (mTOR) aktivaation nisäkkään kohdistuvan kohteen osoittamiseksi immunohistokemialla arvioituna tuoreessa biopsiassa. mTOR-aktivaatio määritetään käyttämällä värjäytymisen jakautumista ja intensiteettiä mTOR:n tai sen alavirran substraattien S6-kinaasin (S6K) ja S6:n fosforylaatiota varten. PBMC:iden ja kudosten hankintaa ja käsittelyä kuvaavat vakiotoimintamenettelyt (SOP) on kuvattu liitteissä 10.3 ja 10.4. Vähintään fosfo-S6:n tai phospho-mTOR (S2448) mTOR:n kokonaispistemäärä (intensiteetti- ja jakautumispisteiden summa) tarvitaan mTOR:n aktiivisuuden määrittämiseksi. Kumpikin mittaus riittää varmistamaan, että mTOR on aktiivinen. Myös Akt:n fosforylaation, tekijä 4E:tä sitovan proteiinin 1 (4E-BP1) ja tymidylaattisyntaasin (TS) kokonaistasojen mittaukset mitataan, mutta ne eivät kuulu kelpoisuusvaatimuksiin. Jos kudosten saatavuus on rajallinen, tahrat priorisoidaan seuraavasti: S6, mTOR, S6K, Akt (S473), Akt (T308) ja TS. S6:n fosforylaatio korreloi läheisimmin mTOR-aktiivisuuden kanssa, kun taas mTOR:n fosforylaatio S2448:ssa ennustaa parhaiten vasteen sirolimuusille.
  3. Alkuperäisen diagnoosin aikaan saatu kudos riittää tutkimukseen ilmoittautumiseen. Valinnainen tuorekudosbiopsia on otettava viimeisimmän kemoterapian (mukaan lukien pienimolekyylinen tai kohdennettu hoito) tai sädehoidon JÄLKEEN. Kasvaimet, joista voidaan ottaa biopsia perkutaanisesti (tietokonetomografialla (CT)/ultraääniohjauksella tai ilman) tai bronkoskopialla, katsotaan saavutettaviksi, jos ei ole muita kilpailevia riskitekijöitä, kuten koagulopatia, hypoksemia, epästabiili sydän- ja verisuonisairaus, hallitsematon kipu tai kyvyttömyys antaa tietoinen suostumus.
  4. Henkilöt, joilla on uusiutunut NSCLC ja jotka ovat saaneet vähintään yhden tavanomaisen kemoterapeuttisen hoito-ohjelman, ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat saaneet adjuvanttia kemoterapiaa ja jotka sitten uusiutuvat tai uusiutuvat alle 12 kuukauden kuluttua kemoterapian päättymisestä, ovat kelpoisia. Potilaiden, jotka saivat adjuvanttia kemoterapiaa ja jotka uusiutuvat yli 12 kuukautta kemoterapian päättymisen jälkeen, tulee saada etäpesäkkeitä aiheuttavan sairauden etulinjan hoitoa ennen osallistumista, samoin kuin henkilöiden, joilla on aluksi parantumaton sairaus, joka ei ole aiemmin saanut kemoterapiaa. Henkilöt, jotka eivät halua saada tavallista etulinjan hoitoa metastaattisen keuhkosyövän hoitoon, voivat ilmoittautua.
  5. Potilaat eivät saa olla saaneet mitään kemoterapiaa, biologista tai sädehoitoa 21 päivän aikana ennen tutkimussuunnitelmaan ilmoittautumista. Kaikkien aikaisempien solunsalpaaja- ja sädehoidon aiheuttamien toksisuuksien on täytynyt olla asteella 1 tai sitä alhaisempi ennen ilmoittautumista.
  6. Koska sirolimuusi voi vaikuttaa hormonaalisen ehkäisyn tehoon sytokromi P450 3A4:n (CYP 3A4) kautta, hedelmällisessä iässä olevien tutkimushenkilöiden on oltava valmiita käyttämään esteehkäisyä sirolimuusihoidon aikana ja 12 viikon ajan sirolimuusihoidon lopettamisen jälkeen.
  7. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus tutkimuksen vaiheen II osassa.
  8. Ikä vähintään 18 vuotta.
  9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykypisteet 0–2.
  10. Odotettu selviytymisaika vähintään 3 kuukautta.
  11. Potilaiden on kyettävä antamaan tietoinen suostumus ja osoitettava halukkuutensa noudattaa suun kautta annettavaa hoitoa.
  12. Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta alla määritellyllä tavalla:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/ml.
• Verihiutaleet vähintään 100 000/ml.
• Kokonaisbilirubiini on alle 1,5 kertaa laitoksen normaalin yläraja.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT) on alle 2,5 kertaa laitosnormin yläraja.
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) seerumin glutamiini-pyruvic-transaminaasi (SGPT) on alle 2,5 kertaa laitosnormin yläraja.
• Kreatiniini Arvioidun kreatiniinipuhdistuman, joka on laskettu käyttämällä ruokavalion modifikaatiota munuaissairauteen (MDRD) -yhtälöstä, on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min/1,73 m^2. Käytettävä kaava on MDRD: 186 kertaa (Scr) (-1,154) kertaa (ikä)(0,203) kertaa (0,742, jos nainen) kertaa (1,212, jos afroamerikkalainen)

• Seerumin triglyseridit pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 kertaa normaalin yläraja; seerumin kolesteroli alle tai yhtä suuri kuin 300 mg/dl (sisältää koehenkilöt, joilla on familiaalinen ja hankittu hyperlipidemia).

  13. Steroideja käyttävien koehenkilöiden on saatava stabiili tai kapeneva annos, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 20 mg/päivä prednisonia (tai vastaavaa annosta toista glukokortikoidia) vähintään viikon ajan ennen tutkimukseen osallistumista.

POISTAMISKRITEERIT:

1. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat.
2. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
3. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet pemetreksedia vain 1. vaiheen aikana. Potilaat, joilla on aiemmin pemetreksedia, ovat oikeutettuja vaiheeseen 2.
4. Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa mTOR-estäjillä, kuten sirolimuusilla tai sen analogeilla kuuden kuukauden sisällä.
5. Mikä tahansa samanaikainen hoito kemoterapeuttisilla aineilla tai biologisilla aineilla tai sädehoito.
6. Koehenkilöt, joilla on aivometastaaseja, voivat osallistua, jos etäpesäkkeet ovat oireettomia. Koehenkilöt eivät ole tukikelpoisia, jos aivometastaasit ovat oireellisia.
7. Potilaat, jotka käyttävät seuraavia CYP3A4:ää moduloivia lääkkeitä eivätkä voi korvata näitä lääkkeitä muilla vastaavilla lääkkeillä tutkimuksen aikana: amprenaviiri, atatsanaviiri, bromokriptiini, simetidiini, klaritromysiini, klotrimatsoli, syklosporiini, danatsoli, diltiatseemi, erytromysiini, flukonatsoli, fosampreatsoli, muut HIV-proteaasin estäjät, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, metoklopramidi, nefatsodoni, nelfinaviiri, nikardipiini, nifedipiini, ritonaviiri, sakinaviiri, telitromysiini, troleandomysiini (TAO), verapamiili, ppenpeniini, p, rifanifiini, rifatsoli, nevirapiini, rifatsompi, rifatsoli , karbamatsepiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma.
8. Potilaat, jotka käyttävät ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä, jotka eivät pysty lopettamaan tai korvaamaan lääkkeitä 5 päivää ennen pemetreksedia ja 2 päivää sen jälkeen, eivät ole kelvollisia.
9. Potilaat, jotka ovat saaneet eläviä rokotteita viimeisen 21 päivän aikana.