Sirolimus og Pemetrexed for å behandle ikke-småcellet lungekreft

• INKLUSJONSKRITERIER:

  1. Histologisk dokumentert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som er bekreftet av Laboratory of Pathology ved Clinical Center/National Institutes of Health (NIH) eller Laboratory of Pathology ved National Naval Medical Center (NNMC).
  2. Tumorbiopsi vil bli bedt om fra alle studieobjekter med mindre inngrepet utgjør for stor risiko. Hvis forsøkspersonen avslår, kan han eller hun fortsatt delta i studien. Vi vil be personer som ikke gjennomgår biopsi om å gi 6 ufargede lysbilder eller en vevsblokk med arkivert vev for immunhistokjemi (IHC) evaluering. Tumorer fra forsøkspersoner som melder seg inn i fase II-delen av studien vil bli analysert retrospektivt for å demonstrere pattedyrmålet for rapamycin (mTOR) aktivering, vurdert ved immunhistokjemi i en ny biopsi. mTOR-aktivering vil bli definert ved bruk av distribusjon og intensitet av farging for fosforylering av mTOR, eller dets nedstrøms substrater S6 kinase (S6K) og S6. Standard operasjonsprosedyrer (SOPs) som beskriver innhenting og håndtering av PBMC og vev er skissert i vedlegg 10.3 og 10.4. Som et minimum vil en total poengsum (sum av intensitet og distribusjonsskår) på 2 for fosfo-S6 eller fosfo-mTOR (S2448) mTOR være nødvendig for å fastslå at mTOR er aktiv. Hver av målingene vil være tilstrekkelig for å sikre at mTOR er aktiv. Måling av fosforylering av Akt, faktor 4E bindende protein 1 (4E-BP1), og totale nivåer av tymidylatsyntase (TS) vil også bli målt, men er ikke en del av kvalifikasjonskravene. Ved begrenset vevstilgjengelighet vil flekkene bli prioritert som følger: S6, mTOR, S6K, Akt (S473), Akt (T308) og TS. Fosforylering av S6 korrelerer nærmest med mTOR-aktivitet, mens fosforylering av mTOR ved S2448 best predikerer respons på sirolimus.
  3. Vev fra tidspunktet for opprinnelig diagnose vil være tilstrekkelig for påmelding til studie. Valgfri frisk vevsbiopsi må innhentes ETTER deres siste kjemoterapi (inkludert småmolekylær eller målrettet terapi) eller strålebehandling. Svulster som kan biopsieres perkutant (med eller uten computertomografi (CT)/ultralydveiledning) eller via bronkoskopi vil anses tilgjengelig dersom det ikke er andre konkurrerende risikofaktorer som koagulopati, hypoksemi, ustabil hjerte- og karsykdom, ukontrollert smerte eller manglende evne til å gi informert samtykke.
  4. Personer med residiverende NSCLC som har mottatt minst ett standard kjemoterapeutisk regime er kvalifisert. Pasienter som mottok adjuvant kjemoterapi og deretter får tilbakefall eller tilbakefall mindre enn eller lik 12 måneder etter fullført kjemoterapi vil være kvalifisert. Pasienter som fikk adjuvant kjemoterapi og tilbakefall mer enn 12 måneder etter fullført kjemoterapi, bør få frontlinjebehandling for metastatisk sykdom før innrullering, og det samme bør personer som i utgangspunktet har uhelbredelig sykdom som er kjemoterapinaive. Personer som ikke er villige til å motta standard frontlinjebehandling for metastatisk lungekreft kan registrere seg.
  5. Pasienter må ikke ha mottatt kjemoterapi, biologisk eller strålebehandling i løpet av de 21 dagene før protokollregistrering. Alle tidligere kjemo- og stråleterapiinduserte toksisiteter må ha gått opp til grad 1 eller lavere før påmelding.
  6. Fordi sirolimus kan påvirke effekten av hormonell prevensjon via cytokrom P450 3A4 (CYP 3A4), må forsøkspersoner i fertil alder være villige til å bruke barriereprevensjon mens de får sirolimusbehandling og i 12 uker etter seponering av sirolimus.
  7. Pasienter må ha målbar sykdom for fase II-delen av studien.
  8. Alder over eller lik 18 år.
  9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng på 0-2.
  10. En forventet overlevelse på minst 3 måneder.
  11. Pasienter må ha kapasitet til å gi informert samtykke og vise vilje til å følge et oralt regime.
  12. Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
• Absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/ml.
• Blodplater større enn eller lik 100 000/ml.
• Totalt bilirubin mindre enn 1,5 ganger øvre grense for institusjonell normal.
• Aspartataminotransferase (AST) serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) mindre enn 2,5 ganger øvre grense for institusjonell normal.
• Alanin aminotransferase (ALT) serum glutaminisk pyrodruevetransaminase (SGPT) mindre enn 2,5 ganger øvre grense for institusjonell normal.
• Kreatinin Estimert kreatininclearance beregnet ved bruk av modifikasjon av kosthold ved nyresykdom (MDRD)-ligningen må være større enn eller lik 60ml/min/1,73m^2. Formelen som skal brukes er MDRD: 186 ganger (Scr)(-1.154) ganger (Alder)(0,203) ganger (0,742 hvis kvinne) ganger (1,212 hvis afroamerikansk)

• Serumtriglyserider mindre enn eller lik 2,5 ganger øvre normalgrense; serumkolesterol mindre enn eller lik 300 mg/dl (inkluderer personer med familiær og ervervet hyperlipidemi).

  13. Personer på steroider må ha en stabil eller nedtrappende dose på mindre enn eller lik 20 mg/dag av prednison (eller tilsvarende dose av et annet glukokortikoid) i minst én uke før studiestart.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Humant immunsviktvirus (HIV) positive pasienter.
2. Gravide eller ammende kvinner.
3. Pasienter som har fått pemetrexed tidligere kun for fase 1. Pasienter med tidligere pemetrexed er kvalifisert for fase 2.
4. Pasienter som har hatt tidligere behandling med mTOR-hemmere som sirolimus eller dets analoger innen seks måneder.
5. Enhver samtidig behandling med kjemoterapeutiske midler eller biologiske midler eller strålebehandling.
6. Personer med hjernemetastaser kan delta dersom metastasene er asymptomatiske. Forsøkspersoner er ikke kvalifisert hvis hjernemetastaser er symptomatiske.
7. Pasienter som bruker følgende legemidler som modulerer CYP3A4 og ikke kan erstatte disse medikamentene med andre tilsvarende medikamenter i løpet av studieperioden: amprenavir, atazanavir, bromokriptin, cimetidin, klaritromycin, klotrimazol, ciklosporin, danazol, diltiazem, erytromycin, foskonamprenaazol, foskonamprenaazol, foskon andre HIV-proteasehemmere, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, metoklopramid, nefazodon, nelfinavir, nikardipin, nifedipin, ritonavir, saquinavir, telitromycin, troleandomycin (TAO), verapamil, voriconazol, nevirapin, rifinamp, rifin, mazepin, fenobarbital og johannesurt.
8. Personer som tar ikke-steroide antiinflammatoriske midler og som ikke er i stand til å stoppe eller erstatte midlene i de 5 dagene før og de 2 dagene etter pemetrexed vil ikke være kvalifisert.
9. Pasienter som har fått levende vaksiner de siste 21 dagene.