Sirolimus y pemetrexed para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  1. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) documentado histológicamente y confirmado por el Laboratorio de Patología del Centro Clínico/Institutos Nacionales de Salud (NIH) o el Laboratorio de Patología del Centro Médico Naval Nacional (NNMC).
  2. Se solicitará una biopsia del tumor a todos los sujetos del estudio a menos que el procedimiento represente un riesgo demasiado grande. Si el sujeto se niega, aún puede participar en el estudio. Les pediremos a los sujetos que no se sometan a una biopsia que proporcionen 6 portaobjetos sin teñir o un bloque de tejido de tejido archivado para la evaluación inmunohistoquímica (IHC). Los tumores de los sujetos que se inscriban en la parte de la fase II del estudio se analizarán retrospectivamente para demostrar la activación de la diana de rapamicina (mTOR) en mamíferos según lo evaluado por inmunohistoquímica en una biopsia reciente. La activación de mTOR se definirá utilizando la distribución y la intensidad de la tinción para la fosforilación de mTOR, o sus sustratos posteriores S6 quinasa (S6K) y S6. Los procedimientos operativos estándar (SOP) que describen la adquisición y manipulación de PBMC y tejidos se describen en los apéndices 10.3 y 10.4. Como mínimo, se requerirá una puntuación total (suma de puntuaciones de intensidad y distribución) de 2 para fosfo-S6 o fosfo-mTOR (S2448) mTOR para determinar que mTOR está activo. Cualquiera de las dos mediciones será suficiente para determinar que mTOR está activo. La medición de la fosforilación de Akt, la proteína de unión al factor 4E 1 (4E-BP1) y los niveles totales de timidilato sintasa (TS) también se medirán, pero no forman parte de los requisitos de elegibilidad. En caso de disponibilidad limitada de tejido, las tinciones se priorizarán de la siguiente manera: S6, mTOR, S6K, Akt (S473), Akt (T308) y TS. La fosforilación de S6 se correlaciona más estrechamente con la actividad de mTOR, mientras que la fosforilación de mTOR en S2448 predice mejor la respuesta al sirolimus.
  3. El tejido del momento del diagnóstico original será adecuado para la inscripción en el estudio. Se debe obtener una biopsia de tejido fresco opcional DESPUÉS de su quimioterapia más reciente (incluida la terapia dirigida o de molécula pequeña) o radioterapia. Los tumores que se pueden biopsiar percutáneamente (con o sin tomografía computarizada (TC)/guía por ultrasonido) o mediante broncoscopia se considerarán accesibles si no hay otros factores de riesgo competitivos, como coagulopatía, hipoxemia, enfermedad cardiovascular inestable, dolor no controlado o incapacidad para dar su consentimiento informado.
  4. Las personas con NSCLC recidivante que han recibido al menos un régimen quimioterapéutico estándar son elegibles. Serán elegibles los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante y luego recaen o recurren en menos de 12 meses después de completar la quimioterapia. Los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante y recaen más de 12 meses después de completar la quimioterapia deben recibir terapia de primera línea para la enfermedad metastásica antes de la inscripción, al igual que las personas que presentan inicialmente una enfermedad incurable que no ha recibido quimioterapia. Las personas que no estén dispuestas a recibir la terapia estándar de primera línea para el cáncer de pulmón metastásico pueden inscribirse.
  5. Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia, terapia biológica o radioterapia en los 21 días anteriores a la inscripción en el protocolo. Todas las toxicidades previas inducidas por quimioterapia y radioterapia deben haberse resuelto a grado 1 o menos antes de la inscripción.
  6. Debido a que sirolimus puede afectar la eficacia del control de la natalidad hormonal a través del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), los sujetos del estudio en edad fértil deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo de barrera mientras reciben la terapia con sirolimus y durante las 12 semanas posteriores a la interrupción de sirolimus.
  7. Los pacientes deben tener una enfermedad medible para la parte de la fase II del estudio.
  8. Edad mayor o igual a 18 años.
  9. Puntaje de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-2.
  10. Una supervivencia esperada de al menos 3 meses.
  11. Los pacientes deben tener la capacidad de dar su consentimiento informado y demostrar su voluntad de cumplir con un régimen oral.
  12. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mL.
• Plaquetas mayores o iguales a 100.000/mL.
• Bilirrubina total inferior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad institucional.
• Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) menos de 2,5 veces el límite superior de la normalidad institucional.
• Alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) menos de 2,5 veces el límite superior de lo normal institucional.
• Creatinina El aclaramiento de creatinina estimado, calculado mediante la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD), debe ser mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m^2. La fórmula a utilizar es MDRD: 186 veces (Scr)(-1.154) veces (Edad)(0.203) veces (0,742 si es mujer) veces (1,212 si es afroamericano)

• Triglicéridos séricos menores o iguales a 2,5 veces el límite superior normal; colesterol sérico inferior o igual a 300 mg/dl (incluye sujetos con hiperlipidemia familiar y adquirida).

  13. Los sujetos que toman esteroides deben estar en una dosis estable o decreciente de menos de o igual a 20 mg/día de prednisona (o dosis equivalente de otro glucocorticoide) durante al menos una semana antes del ingreso al estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos.
2. Mujeres embarazadas o lactantes.
3. Pacientes que recibieron pemetrexed anteriormente solo para la Fase 1. Los pacientes con pemetrexed previo son elegibles para la Fase 2.
4. Pacientes que hayan recibido terapia previa con inhibidores de mTOR como sirolimus o sus análogos dentro de los seis meses.
5. Cualquier terapia concurrente con agentes quimioterapéuticos o agentes biológicos o radioterapia.
6. Los sujetos con metástasis cerebrales pueden participar si las metástasis son asintomáticas. Los sujetos no son elegibles si las metástasis cerebrales son sintomáticas.
7. Pacientes que toman los siguientes medicamentos que modulan CYP3A4 y no pueden reemplazar estos medicamentos con otros medicamentos equivalentes durante el período del estudio: amprenavir, atazanavir, bromocriptina, cimetidina, claritromicina, clotrimazol, ciclosporina, danazol, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, otros inhibidores de la proteasa del VIH, indinavir, itraconazol, ketoconazol, metoclopramida, nefazodona, nelfinavir, nicardipina, nifedipina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina (TAO), verapamilo, voriconazol, nevirapina, rifampicina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan.
8. Los sujetos que toman agentes antiinflamatorios no esteroideos que no pueden suspender o reemplazar los agentes durante los 5 días anteriores y los 2 días posteriores a pemetrexed no serán elegibles.
9. Pacientes que han recibido vacunas vivas en los últimos 21 días.