Sirolimus i pemetreksed w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

  1. Histologicznie udokumentowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) potwierdzony przez Laboratorium Patologii w Centrum Klinicznym/Narodowym Instytucie Zdrowia (NIH) lub Laboratorium Patologii w Narodowym Centrum Medycznym Marynarki Wojennej (NNMC).
  2. Biopsja guza będzie wymagana od wszystkich badanych, chyba że procedura stwarza zbyt duże ryzyko. Jeśli pacjent odmówi, nadal może uczestniczyć w badaniu. Poprosimy osoby niepoddawane biopsji o dostarczenie 6 niebarwionych szkiełek lub bloku tkankowego zarchiwizowanej tkanki do oceny immunohistochemicznej (IHC). Nowotwory od pacjentów włączonych do fazy II części badania zostaną przeanalizowane retrospektywnie w celu wykazania aktywacji ssaczego celu rapamycyny (mTOR), jak oceniono za pomocą immunohistochemii w świeżej biopsji. Aktywacja mTOR zostanie zdefiniowana przy użyciu rozkładu i intensywności barwienia dla fosforylacji mTOR lub jego dalszych substratów, kinazy S6 (S6K) i S6. Standardowe procedury operacyjne (SOP) opisujące pozyskiwanie i obchodzenie się z PBMC i tkankami przedstawiono w załączniku 10.3 i 10.4. Jako minimum, całkowity wynik (suma wyników intensywności i dystrybucji) 2 dla fosfo-S6 lub fosfo-mTOR (S2448) mTOR będzie wymagany do określenia, że ​​mTOR jest aktywny. Każdy pomiar wystarczy, aby upewnić się, że mTOR jest aktywny. Pomiar fosforylacji Akt, białka wiążącego czynnik 4E 1 (4E-BP1) i całkowity poziom syntazy tymidylanowej (TS) również zostanie zmierzony, ale nie jest częścią wymagań kwalifikowalności. W przypadku ograniczonej dostępności tkanek, pierwszeństwo będą miały barwienia: S6, mTOR, S6K, Akt (S473), Akt (T308) i TS. Fosforylacja S6 najbardziej koreluje z aktywnością mTOR, podczas gdy fosforylacja mTOR w S2448 najlepiej przewiduje odpowiedź na sirolimus.
  3. Tkanka z czasu pierwotnej diagnozy będzie odpowiednia do włączenia do badania. Opcjonalna biopsja świeżej tkanki musi być wykonana PO ostatniej chemioterapii (w tym terapii małocząsteczkowej lub terapii celowanej) lub radioterapii. Guzy, które można poddać biopsji przezskórnej (pod kontrolą tomografii komputerowej (CT)/USG lub bez) lub za pomocą bronchoskopii, zostaną uznane za dostępne, jeśli nie występują inne współzawodniczące czynniki ryzyka, takie jak koagulopatia, hipoksemia, niestabilna choroba układu krążenia, niekontrolowany ból lub niezdolność do wyrazić świadomą zgodę.
  4. Kwalifikują się osoby z nawracającym NSCLC, które otrzymały co najmniej jeden standardowy schemat chemioterapii. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię adjuwantową, a następnie nawrót lub nawrót w ciągu mniej niż 12 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię adjuwantową i nawrót choroby po ponad 12 miesiącach od zakończenia chemioterapii, powinni otrzymać leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej przed włączeniem do badania, podobnie jak osoby, które początkowo zgłaszały się z nieuleczalną chorobą, która nie była wcześniej leczona chemioterapią. Osoby, które nie chcą otrzymać standardowej pierwszej linii leczenia raka płuca z przerzutami, mogą się zapisać.
  5. Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnej chemioterapii, terapii biologicznej ani radioterapii w ciągu 21 dni przed włączeniem do protokołu. Przed włączeniem do badania wszystkie wcześniejsze toksyczności wywołane chemioterapią i radioterapią musiały ustąpić do stopnia 1. lub niższego.
  6. Ponieważ syrolimus może wpływać na skuteczność antykoncepcji hormonalnej za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4), badane osoby w wieku rozrodczym muszą wyrażać wolę stosowania mechanicznych metod antykoncepcji podczas leczenia syrolimusem i przez 12 tygodni po jego odstawieniu.
  7. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę w fazie II części badania.
  8. Wiek większy lub równy 18 lat.
  9. Ocena wyników Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
  10. Oczekiwane przeżycie co najmniej 3 miesiące.
  11. Pacjenci muszą być w stanie wyrazić świadomą zgodę i wykazać gotowość do przestrzegania schematu leczenia doustnego.
  12. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• Bezwzględna liczba neutrofilów większa lub równa 1500/ml.
• Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/ml.
• Bilirubina całkowita poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy w placówce.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) poniżej 2,5-krotności górnej granicy normy w placówce.
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy Transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) poniżej 2,5-krotności górnej granicy normy w placówce.
• Kreatynina Szacowany klirens kreatyniny obliczony za pomocą równania modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD) musi być większy lub równy 60 ml/min/1,73 m^2. Formuła, którą należy zastosować, to MDRD: 186 razy (Scr)(-1,154) razy (wiek) (0,203) razy (0,742 dla kobiet) razy (1,212 dla Afroamerykanów)

• Stężenie trójglicerydów w surowicy mniejsze lub równe 2,5-krotności górnej granicy normy; cholesterol w surowicy mniejszy lub równy 300 mg/dl (w tym osoby z rodzinną i nabytą hiperlipidemią).

  13. Osoby przyjmujące steroidy muszą otrzymywać stabilną lub zmniejszającą się dawkę prednizonu mniejszą lub równą 20 mg/dobę (lub równoważną dawkę innego glukokortykoidu) przez co najmniej tydzień przed włączeniem do badania.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
3. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali pemetreksed tylko w fazie 1. Pacjenci leczeni wcześniej pemetreksedem kwalifikują się do fazy 2.
4. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami mTOR, takimi jak syrolimus lub jego analogi, w ciągu sześciu miesięcy.
5. Jakakolwiek jednoczesna terapia środkami chemioterapeutycznymi lub biologicznymi lub radioterapią.
6. Pacjenci z przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć, jeśli przerzuty są bezobjawowe. Pacjenci nie kwalifikują się, jeśli przerzuty do mózgu są objawowe.
7. Pacjenci, którzy przyjmują następujące leki modulujące CYP3A4 i nie mogą zastąpić tych leków innymi równoważnymi lekami w okresie badania: amprenawir, atazanawir, bromokryptyna, cymetydyna, klarytromycyna, klotrimazol, cyklosporyna, danazol, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fosamprenawir, inne inhibitory proteazy HIV, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, metoklopramid, nefazodon, nelfinawir, nikardypina, nifedypina, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, troleandomycyna (TAO), werapamil, worykonazol, newirapina, ryfampicyna, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenyl toina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca.
8. Pacjenci przyjmujący niesteroidowe leki przeciwzapalne, którzy nie są w stanie przerwać lub zastąpić tych leków przez 5 dni przed i 2 dni po pemetreksed, nie będą kwalifikować się.
9. Pacjenci, którzy otrzymali żywe szczepionki w ciągu ostatnich 21 dni.