Sirolimus e Pemetrexed per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

  1. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) documentato istologicamente confermato dal Laboratorio di Patologia presso il Centro Clinico/National Institutes of Health (NIH) o dal Laboratorio di Patologia presso il Centro Medico Navale Nazionale (NNMC).
  2. La biopsia tumorale sarà richiesta a tutti i soggetti dello studio a meno che la procedura non rappresenti un rischio troppo elevato. Se il soggetto rifiuta, può comunque partecipare allo studio. Chiederemo ai soggetti non sottoposti a biopsia di fornire 6 vetrini non colorati o un blocco di tessuto di tessuto archiviato per la valutazione immunoistochimica (IHC). I tumori dei soggetti che si arruolano nella parte di fase II dello studio saranno analizzati retrospettivamente per dimostrare l'attivazione del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) come valutato dall'immunoistochimica in una nuova biopsia. L'attivazione di mTOR sarà definita utilizzando la distribuzione e l'intensità della colorazione per la fosforilazione di mTOR, o dei suoi substrati a valle S6 chinasi (S6K) e S6. Le procedure operative standard (SOP) che descrivono l'acquisizione e la manipolazione di PBMC e tessuti sono delineate nell'appendice 10.3 e 10.4. Come minimo, sarà richiesto un punteggio totale (somma dei punteggi di intensità e distribuzione) di 2 per fosfo-S6 o fosfo-mTOR (S2448) mTOR per determinare che mTOR è attivo. Entrambe le misurazioni saranno sufficienti per accertare che mTOR sia attivo. Saranno misurati anche la misurazione della fosforilazione di Akt, della proteina 1 legante il fattore 4E (4E-BP1) e dei livelli totali di timidilato sintasi (TS), ma non fanno parte dei requisiti di ammissibilità. In caso di disponibilità limitata di tessuto, le macchie avranno la priorità come segue: S6, mTOR, S6K, Akt (S473), Akt (T308) e TS. La fosforilazione di S6 si correla più strettamente con l'attività di mTOR, mentre la fosforilazione di mTOR a S2448 predice meglio la risposta al sirolimus.
  3. Il tessuto dal momento della diagnosi originale sarà adeguato per l'arruolamento nello studio. La biopsia facoltativa del tessuto fresco deve essere ottenuta DOPO la loro più recente chemioterapia (incluse piccole molecole o terapia mirata) o radioterapia. I tumori che possono essere sottoposti a biopsia percutanea (con o senza tomografia computerizzata (TC)/guida ecografica) o tramite broncoscopia saranno considerati accessibili se non vi sono altri fattori di rischio concorrenti come coagulopatia, ipossiemia, malattie cardiovascolari instabili, dolore incontrollato o incapacità di dare il consenso informato.
  4. Sono ammissibili gli individui con NSCLC recidivato che hanno ricevuto almeno un regime chemioterapico standard. Saranno ammissibili i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante e poi recidivano o recidivano meno o uguale a 12 mesi dopo il completamento della chemioterapia. I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante e hanno avuto una ricaduta superiore a 12 mesi dopo il completamento della chemioterapia devono ricevere una terapia di prima linea per la malattia metastatica prima dell'arruolamento, così come gli individui che inizialmente presentano una malattia incurabile che è naive alla chemioterapia. Gli individui che non desiderano ricevere la terapia standard di prima linea per il carcinoma polmonare metastatico possono iscriversi.
  5. I pazienti non devono aver ricevuto alcuna chemioterapia, terapia biologica o radioterapia nei 21 giorni precedenti l'arruolamento nel protocollo. Tutte le precedenti tossicità indotte da chemioterapia e radioterapia devono essersi risolte al grado 1 o inferiore prima dell'arruolamento.
  6. Poiché il sirolimus può influenzare l'efficacia del controllo delle nascite ormonale tramite il citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), i soggetti dello studio in età fertile devono essere disposti a utilizzare il controllo delle nascite di barriera durante la terapia con sirolimus e per 12 settimane dopo l'interruzione del sirolimus.
  7. I pazienti devono avere una malattia misurabile per la parte di fase II dello studio.
  8. Età maggiore o uguale a 18 anni.
  9. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
  10. Una sopravvivenza attesa di almeno 3 mesi.
  11. I pazienti devono avere la capacità di fornire il consenso informato e dimostrare la volontà di rispettare un regime orale.
  12. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mL.
• Piastrine maggiori o uguali a 100.000/mL.
• Bilirubina totale inferiore a 1,5 volte il limite superiore del normale istituzionale.
• Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) inferiore a 2,5 volte il limite superiore del normale istituzionale.
• Alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) inferiore a 2,5 volte il limite superiore del normale istituzionale.
• Creatinina La clearance stimata della creatinina calcolata utilizzando l'equazione MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) deve essere maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m^2. La formula da utilizzare è MDRD: 186 volte (Scr)(-1.154) volte (Età)(0.203) volte (0,742 se femmina) volte (1,212 se afroamericano)

• Trigliceridi sierici inferiori o uguali a 2,5 volte il limite superiore della norma; colesterolo sierico inferiore o uguale a 300 mg/dl (include soggetti con iperlipidemia familiare e acquisita).

  13. I soggetti che assumono steroidi devono assumere una dose stabile o in diminuzione inferiore o uguale a 20 mg/giorno di prednisone (o dose equivalente di un altro glucocorticoide) per almeno una settimana prima dell'ingresso nello studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
2. Donne in gravidanza o in allattamento.
3. Pazienti che hanno ricevuto pemetrexed in precedenza solo per la Fase 1. I pazienti con precedente trattamento con pemetrexed sono idonei per la Fase 2.
4. Pazienti che hanno avuto una precedente terapia con inibitori di mTOR come sirolimus o suoi analoghi entro sei mesi.
5. Qualsiasi terapia concomitante con agenti chemioterapici o agenti biologici o radioterapia.
6. I soggetti con metastasi cerebrali possono partecipare se le metastasi sono asintomatiche. I soggetti non sono idonei se le metastasi cerebrali sono sintomatiche.
7. Pazienti che assumono i seguenti farmaci che modulano il CYP3A4 e non possono sostituire questi farmaci con altri farmaci equivalenti per il periodo dello studio: amprenavir, atazanavir, bromocriptina, cimetidina, claritromicina, clotrimazolo, ciclosporina, danazolo, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, altri inibitori della proteasi dell'HIV, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, metoclopramide, nefazodone, nelfinavir, nicardipina, nifedipina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina (TAO), verapamil, voriconazolo, nevirapina, rifampicina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni.
8. I soggetti che assumono agenti antinfiammatori non steroidei che non sono in grado di interrompere o sostituire gli agenti per i 5 giorni precedenti e i 2 giorni successivi al pemetrexed non saranno idonei.
9. Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi negli ultimi 21 giorni.