抗MAGE-A3/12 TCR遺伝子改変リンパ球によるMAGE-A3/12転移性癌治療

バックグラウンド

我々は、MAGE-A3/12 腫瘍抗原を認識する T 細胞受容体 (TCR) のアルファ鎖とベータ鎖の両方を含む単一のレトロウイルスベクターを構築しました。 %) 選択を実行する必要はありません。

HLA-A 血清型グループ (HLA-A2) および MAGE-A3/12 二重陽性腫瘍内のヒト白血球抗原血清型との共培養では、抗 MAGE-A3/12 TCR 形質導入 T 細胞は、かなりの量のインターフェロン (IFN) を分泌しました。特異度の高いガンマ。

目的:

主な目的:

• 抗 MAGE-A3/12 改変末梢血リンパ球およびアルデスロイキンを骨髄非破壊的であるがリンパ球を枯渇させる準備レジメンに従って患者に投与すると、MAGE-A3/12 抗原を発現する転移性がん患者の臨床的腫瘍退縮がもたらされるかどうかを判断する。
• この治療レジメンの毒性プロファイルを決定する

副次的な目的:

-TCR 遺伝子操作細胞の in vivo 生存率を決定します。

資格:

ヒト白血球抗原 (HLA)-A*0201 陽性で 18 歳以上の患者は、次の条件を満たす必要があります。

• 腫瘍がMAGE-A3/12抗原を発現する転移性癌;
• 以前に受けたが、転移性疾患の標準治療後に非応答者または再発した;

患者は以下を持っていない可能性があります：

-高用量アルデスロイキン投与の禁忌。

デザイン：

白血球除去によって得られた PBMC (約 10^10 細胞) は、T 細胞の増殖を刺激するために、抗 CD3 (OKT3) およびアルデスロイキンの存在下で培養されます。

形質導入は、抗MAGE-A3/12 TCR遺伝子を含むレトロウイルスベクター上清に約10^7から5 X 10^8細胞を曝露することによって開始されます。

研究は、2 つの範囲の細胞、5 x 10^9 ～ 3 x 10^10、および 3 x 10^10 ～ 1 x 10^11 を超える細胞の安全性を評価することから始まります。 3+3 デザイン。 この安全性が確認されたら、患者は最大 1 x 10^11 個の細胞を使用して試験の第 2 相部分に登録されます。 フェーズ 2 の部分では、患者は組織学に基づいて 2 つのコホートに分類されます。コホート 1 には、転移性黒色腫または腎細胞がんの患者が含まれます。コホート 2 には、他の種類の転移性がんの患者が含まれます。

患者は、シクロホスファミドとフルダラビンからなる非骨髄破壊的であるがリンパ球を枯渇させる準備レジメンを受け、続いて ex vivo 腫瘍反応性 TCR 遺伝子導入末梢血単核細胞 (PBMC) と静脈内 (IV) アルデスロイキン (720,000 IU/kg ごとに (q ) 最大 15 回の投与で 8 時間)。

患者は、身体検査、胸部、腹部、骨盤のコンピューター断層撮影（CT）、および治療の4〜6週間後の臨床検査評価による腫瘍の完全な評価を受けます。 患者の病状が安定している場合 (SD) または腫瘍が縮小している場合は、完全な評価を 1 ～ 3 か月ごとに繰り返します。 最初の 1 年後、応答を継続している患者は、オフの研究基準が満たされるまで、3 ～ 4 か月ごとにこの評価を続けます。

フェーズ 2 の部分で評価された 2 つの層のそれぞれについて、最初に 21 人の評価可能な患者が登録されるフェーズ II 最適設計を使用して研究が実施されます。 試験のこれら 2 つのアームのそれぞれについて、21 人の患者のうち 0 人または 1 人が臨床反応を経験した場合、それ以上の患者は登録されませんが、登録された最初の 21 人の評価可能な患者のうち 2 人以上が臨床反応を示した場合、発生は発生します。合計 41 人の評価可能な患者がその階層に登録されるまで続けます。

両方の層について、目的は、高用量アルデスロイキン、リンパ球枯渇化学療法、および抗 MAGE-A3/12 TCR 遺伝子改変リンパ球の組み合わせが、除外できる臨床反応率と関連付けられるかどうかを判断することです 5。 % (p0=0.05) で、適度な 20% の部分奏効 (PR) + 完全奏効 (CR) 率 (p1=0.20) を支持します。