CD4+ T細胞の回復に対するCCR5阻害剤治療の強化
CCR5阻害剤治療強化がウイルス抑制を受けたHIV感染患者のCD4+ T細胞回復および遺伝子発現プロファイルに及ぼす影響
CCTG 590 は、安定した抑制型 HIV 抗レトロウイルス療法に対するマラビロック (MVC) (CCR5 阻害剤) による治療強化が CD4+ T 細胞の回復率と遺伝子発現プロファイルに及ぼす影響を評価する非盲検試験です。 安定した第一選択の HIV レジメンを受けており、ウイルス抑制が継続し、CD4+ T 細胞数が最適以下である患者がこの研究の対象となります。 適格であると判明した人は、現在の HIV レジメンに MVC (バックグラウンド HIV レジメンに用量調整) が 24 週間追加されます。 24週間の強化後、MVCは中止され、元の抗レトロウイルス療法が継続され、被験者はさらに12週間追跡調査される。
研究者らは、MVC が CD4 の回復率を向上させるだろうと仮説を立てています。 この CD4 回復の改善は、CD4 の維持と循環に関与する遺伝子の遺伝子発現プロファイルの好ましい変化に関連すると考えられます。
調査の概要
詳細な説明
ウイルス制御中の CD4+ T 細胞応答の鈍化は、活性化誘導性アポトーシスからの CD4 回復の再生段階で進行中の T 細胞破壊および/または胸腺産生の低下による産生低下の結果である可能性があります。 CCR5 阻害剤であるマラビロックは、2 つの異なるメカニズムによって HIV 感染者の臨床状態を改善する可能性があります。 まず、CCR5 阻害剤は、CD4+ T 細胞への HIV 侵入をブロックすることにより、直接的な抗ウイルス活性を発揮します。 第二に、HIV 感染の炎症促進状態は CCR5 リガンドと受容体を上方制御するため、この CCR5 受容体アンタゴニストは免疫活性化とその結果として生じる T 細胞アポトーシスを無効にする可能性があります。 重要なことは、MVC は細胞内シグナル伝達を誘導したり細胞表面発現を変化させることなく CCR5 受容体に結合することです。 潜在的に、ARTによるウイルス抑制中のMVCの強化は、持続的な活性化誘導性アポトーシスをさらに減少させ、リンパ組織の修復とリモデリングを改善し、CD4+ T細胞の回復と機能の増加につながる可能性があります。
この研究の目的は、MVC の潜在的な治療的免疫調節効果を評価することです。 この研究では、機能ゲノム解析や拡張T細胞表現型解析など、免疫恒常性のいくつかの尺度が決定される予定です。 MVC 療法に応答する遺伝子が特定され、機能グループに分類されます。 同定された遺伝子とMVC療法中に観察された免疫応答(CD4/CD8サブセットの変化)に関する既存の文献に基づいて、CCR5応答遺伝子のモデルと免疫回復に対する潜在的な影響を概説します。 潜在的に、抑制型 ART 中に免疫不一致を経験している個人は、MVC 抗レトロウイルス強化療法によってより適切に治療できる可能性があります。
1. 免疫活性化 (NF-kB、MAPK、活性化 T 細胞の核因子、MYD88 および STAT1)、アポトーシス (Fas リガンドおよび TRAIL)、および T 細胞の輸送/再増殖に関与する遺伝子の間で発現が減少すると仮説を立てます ( CCR5、MIP-1α、MIP-1β、RANTES）、組織修復に関与する遺伝子（血小板由来増殖因子、インスリン様増殖タンパク質、骨芽細胞特異的転写因子）の増加が見られます。
- MVC によって誘導される遺伝子発現プロファイルは、CD4+ T 細胞の回復率の好ましい増加と関連します。
- CD4 回復率 (セル/月) は、MVC の間は以前と比べて大きくなります。
- 活性化/アポトーシスマーカーを発現する細胞の割合はベースラインから減少し、この減少は CD4 回復の改善に関連します。
- ナイーブ細胞の割合はベースラインから増加し、この増加は CD4 回復の改善と関連します。
- ＣＤ４の回復率は、ＮＮＲＴＩを含む治療計画を受けている被験者と比較して、ＰＩを含む治療計画を受けている被験者の方がより高いであろう。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90033
- University Southern California
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San Diego、California、アメリカ、92103
- University California San Diego
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Torrance、California、アメリカ、90502
- Harbor-UCLA
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- HIV-1感染症
- スクリーニングの最後の 12 か月以内に得られたすべての CD4+ T 細胞数が 350 細胞/mm3 未満 (30 日以上離れて得られた 3 つの値の最小値)。
- 少なくとも 2 つの NRTI と、低用量のリトナビルで追加免疫したプロテアーゼ阻害剤または NNRTI のいずれかで構成される安定した（少なくとも 6 か月間）抗レトロウイルス療法による HIV 治療。 安定したレジメンは、累積 14 日を超えて追加または削除がないことと定義されます。
- 初期の HIV レジメンを受けていると考えられる患者 (毒性のための薬剤代替歴は許可されます)。
- 過去 12 か月以内に入手可能な血漿 HIV RNA レベルはすべて、検出レベルを下回っています。 検出可能であるが 1000 コピー未満の分離値は、この検出可能な時点の前後の血漿 HIV RNA レベルが検出不可能である限り許容されます。対象者は、30 日以上の間隔で取得された少なくとも 3 つの値を持っている必要があります。
- 妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であり、研究期間を通じて二重障壁の避妊方法を使用することに同意する必要があります。
- 男性および女性の年齢は 18 歳以上です。
除外基準:
- 現在の抗レトロウイルス療法には、テノホビル ジソプロキシル フマル酸塩とジダノシンが組み合わせて含まれています。
- -慢性C型肝炎の病歴（HCV抗体陽性およびHCV RNA検出可能として定義される）。
- -慢性活動性B型肝炎の病歴（表面抗体陰性、表面抗原陽性、およびHBV DNA検出可能として定義される）。
- G-CSF または GM-CSF の併用。
- IL-2の事前または同時使用。
- CCR5阻害剤の以前または同時使用。
- 研究者が研究要件の順守を妨げると判断した、薬物またはアルコールの積極的な使用または依存。
- -治験登録後30日以内の免疫調節剤、HIVワクチン、または治験療法の使用。
- -研究登録前の30日以内のヒト成長ホルモンの使用。
- -研究参加前30日以内にテストステロンまたはアナボリックステロイドの開始。 （例外：性腺機能低下症と診断された患者の慢性補充投与は許可されます）。
脾臓の隔離または骨髄機能の抑制の証拠:
- 重大な脾腫の臨床的またはX線写真による証拠。
- 白血病またはリンパ腫の病歴。
- 骨髄抑制化学療法または放射線照射の病歴
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：マラビロック 150 mg、300 mg、または 600 mg を 1 日 2 回
これはマラビロックを 24 週間追加した単群研究でした。 マラビロックは、製造業者の推奨に従って、併用投与される HIV 治療薬に合わせて用量調整されました。 以下を含む強力な CYP3A4 阻害剤と併用して 150 mg を 1 日 2 回摂取します。
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マラビロックは、背景の HIV 治療に合わせて用量調整されて投与されます (150 mg、300 mg、または 600 mg を 1 日 2 回)
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ベースライン、4週目、24週目で得られた遺伝子発現プロファイルの違い。
時間枠：ベースラインから 24 週目まで
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0、4、24週の間のMVC曝露によるT細胞における差次的な遺伝子発現を決定する。 反復測定 (RM) ANOVA を使用して、MVC 投与の過程で発現が変化した遺伝子を特定しました。 デフォルト設定 (信頼度 80%、偽陽性が 10% 以下) での多変量順列テストは、BRB-Array Tools を使用して実行されました。 時間プロファイルへの遺伝子の割り当ては、Short Time-series Expression Miner (STEM) のノンパラメトリック クラスタリング アルゴリズムを使用して実行されました。 |
ベースラインから 24 週目まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ベースライン、4 週目および 24 週目での CD4+ T 細胞の絶対数とパーセンテージ。
時間枠：ベースラインから 24 週目まで
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ベースラインからの 4 週間目と 24 週間目の CD4+/CD8+ T 細胞の絶対数と変化率を比較します。
Wilcoxon 符号付き順位検定を使用して、T 細胞数、パーセンテージ、CD4+ T 細胞回復勾配の変化、およびフローサイトメトリーで測定された T 細胞表現型の変化を評価しました。
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ベースラインから 24 週目まで
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ベースラインおよび4週目および24週目でのCD4+/CD8+ T細胞免疫活性化、成熟、調節およびアポトーシスマーカーの変化。
時間枠：ベースラインから 24 週目まで
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CD4+/CD8+ T細胞の変化率を比較するには
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ベースラインから 24 週目まで
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Richard Haubrich, MD、University of California, San Diego
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CCTG 590
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