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Intensificazione del trattamento con inibitore CCR5 sul recupero delle cellule T CD4+

6 agosto 2020 aggiornato da: Sheldon Morris, University of California, San Diego

L'impatto dell'intensificazione del trattamento con inibitori CCR5 sul ripristino delle cellule T CD4+ e sui profili di espressione genica nei pazienti con infezione da HIV con soppressione virale

CCTG 590 è uno studio in aperto per valutare l'impatto dell'intensificazione della terapia con Maraviroc (MVC) (un inibitore CCR5) su un regime antiretrovirale HIV soppressivo stabile sul tasso di recupero delle cellule T CD4+ e sui profili di espressione genica. I pazienti con un regime HIV stabile di prima linea con soppressione virale continua e conte subottimali di cellule T CD4+ saranno eleggibili per questo studio. Coloro che risulteranno idonei riceveranno MVC (dose aggiustata per il regime HIV di base) aggiunto al loro attuale regime HIV per 24 settimane. Dopo l'intensificazione di 24 settimane, il MVC verrà interrotto, il regime antiretrovirale originale verrà continuato e i soggetti saranno seguiti per ulteriori 12 settimane.

I ricercatori ipotizzano che MVC migliorerà il tasso di recupero di CD4. Questo miglioramento del recupero del CD4 sarà associato a cambiamenti favorevoli nei profili di espressione genica dei geni coinvolti nel mantenimento e nella circolazione del CD4.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Le risposte delle cellule T CD4 + smussate durante il controllo virale possono essere una conseguenza della distruzione delle cellule T in corso nella fase rigenerativa del recupero del CD4 dall'apoptosi indotta dall'attivazione e/o dalla ridotta produzione dalla ridotta produzione timica. Maraviroc, un inibitore del CCR5, può migliorare lo stato clinico delle persone con infezione da HIV mediante due distinti meccanismi. In primo luogo, bloccando l'ingresso dell'HIV nelle cellule T CD4+, gli inibitori del CCR5 hanno un'attività antivirale diretta. In secondo luogo, poiché lo stato pro-infiammatorio dell'infezione da HIV regola i ligandi e i recettori CCR5, questo antagonista del recettore CCR5 può abrogare l'attivazione immunitaria e la conseguente apoptosi delle cellule T. È importante sottolineare che MVC lega i recettori CCR5 senza indurre la segnalazione intracellulare o alterare l'espressione della superficie cellulare. Potenzialmente, l'intensificazione di MVC durante la soppressione virale con ART può ridurre ulteriormente l'apoptosi indotta da attivazione persistente e migliorare la riparazione e il rimodellamento del tessuto linfoide portando ad un aumento del recupero e della funzione delle cellule T CD4+.

Lo scopo di questo studio è valutare un effetto immunomodulatore potenzialmente terapeutico di MVC. In questo studio saranno determinate diverse misure dell'omeostasi immunitaria, inclusa l'analisi genomica funzionale e la fenotipizzazione estesa delle cellule T. I geni sensibili alla terapia con MVC saranno identificati e classificati in gruppi funzionali. Sulla base della letteratura esistente sui geni identificati e sulle risposte immunitarie osservate (cambiamento nei sottogruppi CD4/CD8) durante la terapia MVC, verrà delineato un modello di geni reattivi CCR5 e il potenziale impatto sul recupero immunitario. Potenzialmente, gli individui che manifestano discordanza immunitaria durante l'ART soppressiva possono essere trattati meglio con l'intensificazione antiretrovirale MVC.

1. Ipotizziamo che l'espressione diminuirà tra i geni coinvolti nell'attivazione immunitaria (NF-kB, MAPK, fattore nucleare delle cellule T attivate, MYD88 e STAT1), apoptosi (ligando Fas e TRAIL) e traffico/ripopolamento delle cellule T ( CCR5, MIP-1α, MIP-1β e RANTES) e aumento tra i geni coinvolti nella riparazione tissutale (fattore di crescita derivato dalle piastrine, proteine ​​di crescita simili all'insulina e fattore di trascrizione specifico degli osteoblasti).

  1. I profili di espressione genica indotti da MVC saranno associati ad un favorevole aumento del tasso di recupero delle cellule T CD4+.
  2. Il tasso di recupero di CD4 (cellule/mese) sarà maggiore durante MVC rispetto a prima.
  3. La proporzione di cellule che esprimono marcatori di attivazione/apoptosi diminuirà rispetto al basale e questa diminuzione sarà associata a un migliore recupero di CD4.
  4. La proporzione di cellule naïve aumenterà rispetto al basale e questo aumento sarà associato a un migliore recupero di CD4.
  5. Il tasso di recupero di CD4 sarà maggiore tra quei soggetti che ricevono regimi di trattamento contenenti PI rispetto a quelli che ricevono un regime di trattamento contenente NNRTI.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

32

Fase

  • Fase 4

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • Los Angeles, California, Stati Uniti, 90033
        • University Southern California
      • San Diego, California, Stati Uniti, 92103
        • University California San Diego
      • Torrance, California, Stati Uniti, 90502
        • Harbor-UCLA

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (ADULTO, ANZIANO_ADULTO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Infezione da HIV-1
  2. Tutte le conte di cellule T CD4+ disponibili negli ultimi 12 mesi di screening inferiori a 350 cellule/mm3 (minimo 3 valori ottenuti a distanza di > 30 giorni).
  3. Trattamento dell'HIV con un regime antiretrovirale stabile (per almeno 6 mesi) costituito da almeno 2 NRTI e un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir a basso dosaggio o un NNRTI. Un regime stabile è definito come nessuna aggiunta o eliminazione per più di 14 giorni cumulativi.
  4. Paziente considerato sottoposto a regime iniziale per l'HIV (è consentita la storia di sostituzione del farmaco per la tossicità).
  5. Tutti i livelli plasmatici di HIV RNA disponibili negli ultimi 12 mesi sono al di sotto del livello di rilevazione. Saranno consentiti valori isolati rilevabili ma < 1000 copie purché i livelli plasmatici di HIV RNA prima e dopo questo punto temporale rilevabile non siano rilevabili - Il soggetto deve avere un minimo di 3 valori ottenuti a distanza di > 30 giorni.
  6. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera per tutto il periodo dello studio.
  7. Uomini e donne di età ≥ 18 anni.

Criteri di esclusione:

  1. L'attuale regime antiretrovirale contiene tenofovir disoproxil fumarato E didanosina in combinazione.
  2. Storia di epatite cronica C (definita come anticorpo HCV positivo e HCV RNA rilevabile).
  3. Anamnesi di epatite B cronica attiva (definita come anticorpo di superficie negativo, antigene di superficie positivo e HBV DNA rilevabile).
  4. Uso concomitante di G-CSF o GM-CSF.
  5. Uso precedente o concomitante di IL-2.
  6. Uso precedente o concomitante di un inibitore CCR5.
  7. Uso o dipendenza attiva di droghe o alcol che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.
  8. Uso di qualsiasi immunomodulatore, vaccino contro l'HIV o terapia sperimentale entro 30 giorni dall'ingresso nello studio.
  9. Uso dell'ormone della crescita umano entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
  10. - Inizio del testosterone o steroidi anabolizzanti entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio. (Eccezione: sono consentiti dosaggi sostitutivi cronici in pazienti con ipogonadismo diagnosticato).

  11. Evidenza di sequestro splenico o funzione midollare soppressa:

    • Evidenza clinica o radiografica di splenomegalia significativa.
    • Storia di leucemia o linfoma.
    • Storia di chemioterapia o irradiazione mielosoppressiva

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Maraviroc 150 mg, 300 mg o 600 mg due volte al giorno

Si trattava di uno studio a braccio singolo in cui Maraviroc è stato aggiunto per 24 settimane.

Maraviroc è stato adattato alla dose per i farmaci anti-HIV somministrati in concomitanza secondo le raccomandazioni del produttore:

150 mg due volte al giorno con forti inibitori del CYP3A4, tra cui:

  • Inibitori della proteasi (eccetto tipranavir/ritonavir)
  • Delavirdina
  • ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, nefazadone, telitromicina

  • Darunavir/r + etravirina

    300 mg due volte al giorno con non induttori/non inibitori del CYP3A4, tra cui:

  • Tipranavir/ritonavir
  • Nevirapina
  • Tutti gli NRTI

  • Enfuvirtide

    600 mg due volte al giorno con potenti induttori del CYP3A4, tra cui:

  • Efavirenz, etravirina
  • rifampicina
Droga: Maraviroc
Maraviroc verrà somministrato in base alla dose adattata al trattamento di base dell'HIV (150 mg, 300 mg o 600 mg due volte al giorno)
Altri nomi:
  • Selzentry

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Differenze nei profili di espressione genica ottenuti al basale e alla settimana 4 e alla settimana 24.
Lasso di tempo: Dal basale alla settimana 24

Per determinare l'espressione genica differenziale nelle cellule T a causa dell'esposizione MVC tra la settimana 0, 4 e 24 settimane.

Misure ripetute (RM) ANOVA è stato utilizzato per identificare i geni la cui espressione è cambiata nel corso della somministrazione di MVC. I test di permutazione multivariata con le impostazioni predefinite (80% sicuro non più del 10% di falsi positivi) sono stati eseguiti utilizzando BRB-Array Tools. L'assegnazione genica ai profili temporali è stata eseguita utilizzando un algoritmo di clustering non parametrico in Short Time-series Expression Miner (STEM)
Dal basale alla settimana 24

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Conta assoluta e percentuale di cellule T CD4+ al basale, settimane 4 e 24.
Lasso di tempo: Dal basale alla settimana 24
Confrontare la conta assoluta delle cellule T CD4+/CD8+ e la variazione percentuale alle settimane 4 e 24 rispetto al basale. Il Wilcoxon Signed rank test è stato utilizzato per valutare i cambiamenti nella conta delle cellule T, le percentuali, le pendenze di recupero delle cellule T CD4+ e le variazioni nei fenotipi delle cellule T misurate mediante citometria a flusso.
Dal basale alla settimana 24
Variazione dei marcatori di attivazione immunitaria, maturazione, regolazione e apoptosi delle cellule T CD4+/CD8+ al basale e alle settimane 4 e 24.
Lasso di tempo: Dal basale alla settimana 24
Per confrontare la variazione percentuale delle cellule T CD4+/CD8+
Dal basale alla settimana 24

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of California, San Diego

Collaboratori

University of California, Los Angeles
Pfizer
University of Southern California
California HIV/AIDS Research Program

Investigatori

  • Investigatore principale: Richard Haubrich, MD, University of California, San Diego

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (EFFETTIVO)

20 ottobre 2008

Completamento primario (EFFETTIVO)

2 maggio 2012

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

11 aprile 2014

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

18 giugno 2009

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

19 giugno 2009

Primo Inserito (STIMA)

22 giugno 2009

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

19 agosto 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

6 agosto 2020

Ultimo verificato

1 agosto 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • CCTG 590

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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