Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Intensificatie van behandeling met CCR5-remmers bij herstel van CD4+ T-cellen

6 augustus 2020 bijgewerkt door: Sheldon Morris, University of California, San Diego

De impact van intensivering van behandeling met CCR5-remmers op CD4+ T-celherstel en genexpressieprofielen bij HIV-geïnfecteerde patiënten met virale onderdrukking

CCTG 590 is een open-label studie om de impact te evalueren van therapie-intensivering met Maraviroc (MVC) (een CCR5-remmer) op een stabiel onderdrukkend hiv-antiretroviraal regime op de snelheid van CD4+ T-celherstel en genexpressieprofielen. Patiënten op een stabiel eerstelijns hiv-regime met aanhoudende virale onderdrukking en suboptimale CD4+ T-celtellingen komen in aanmerking voor deze studie. Degenen die in aanmerking komen, krijgen gedurende 24 weken MVC (dosis aangepast aan achtergrond-hiv-regime) toegevoegd aan hun huidige hiv-regime. Na de intensivering van 24 weken wordt de MVC stopgezet, wordt het oorspronkelijke antiretrovirale regime voortgezet en worden de proefpersonen nog 12 weken gevolgd.

De onderzoekers veronderstellen dat MVC de snelheid van CD4-herstel zal verbeteren. Dit verbeterde CD4-herstel zal worden geassocieerd met gunstige veranderingen in genexpressieprofielen van genen die betrokken zijn bij het onderhoud en de circulatie van CD4.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Afgestompte CD4+ T-celresponsen tijdens virale controle kunnen een gevolg zijn van aanhoudende T-celvernietiging in de regeneratieve fase van CD4-herstel van activering-geïnduceerde apoptose en/of verminderde productie van verminderde thymische output. Maraviroc, een CCR5-remmer, kan de klinische status van hiv-geïnfecteerden verbeteren door twee verschillende mechanismen. Ten eerste hebben CCR5-remmers, door het binnendringen van hiv in CD4+ T-cellen te blokkeren, een directe antivirale werking. Ten tweede, aangezien de pro-inflammatoire toestand van HIV-infectie de CCR5-liganden en -receptoren opwaarts reguleert, kan deze CCR5-receptorantagonist de immuunactivering en de resulterende T-cel-apoptose tenietdoen. Belangrijk is dat MVC CCR5-receptoren bindt zonder intracellulaire signalering te induceren of de expressie op het celoppervlak te veranderen. Potentieel kan MVC-intensivering tijdens virale onderdrukking met ART persistente activering-geïnduceerde apoptose verder verminderen en herstel en hermodellering van lymfoïde weefsel verbeteren, wat leidt tot meer herstel en functie van CD4+ T-cellen.

Het doel van deze studie is om een ​​potentieel therapeutisch immunomodulerend effect van MVC te evalueren. In deze studie zullen verschillende metingen van immuunhomeostase worden bepaald, waaronder functionele genomische analyse en uitgebreide T-cel-fenotypering. Genen die reageren op MVC-therapie zullen worden geïdentificeerd en gecategoriseerd in functionele groepen. Op basis van bestaande literatuur van de geïdentificeerde genen en waargenomen immuunresponsen (verandering in CD4/CD8-subsets) tijdens MVC-therapie, zal een model van CCR5-responsieve genen en mogelijke impact op immuunherstel worden geschetst. Potentieel kunnen personen die immuundiscordantie ervaren tijdens onderdrukkende ART beter worden behandeld door MVC antiretrovirale intensivering.

1. We veronderstellen dat expressie zal afnemen tussen genen die betrokken zijn bij immuunactivering (NF-kB, MAPK, nucleaire factor van geactiveerde T-cellen, MYD88 en STAT1), apoptose (Fas-ligand en TRAIL) en handel/herbevolking van T-cellen ( CCR5, MIP-1α, MIP-1β en RANTES) en toename van genen die betrokken zijn bij weefselherstel (van bloedplaatjes afgeleide groeifactor, insulineachtige groei-eiwitten en osteoblast-specifieke transcriptiefactor).

  1. De door MVC geïnduceerde genexpressieprofielen zullen worden geassocieerd met een gunstige toename van de snelheid van CD4+ T-celherstel.
  2. De snelheid van CD4-herstel (cellen/maand) zal groter zijn tijdens MVC dan daarvoor.
  3. Het aantal cellen dat activerings-/apoptosemarkers tot expressie brengt, zal afnemen ten opzichte van de uitgangswaarde en deze afname zal worden geassocieerd met verbeterd CD4-herstel.
  4. Het aandeel naïeve cellen zal toenemen ten opzichte van de basislijn en deze toename zal gepaard gaan met verbeterd CD4-herstel.
  5. De snelheid van CD4-herstel zal groter zijn bij proefpersonen die PI-bevattende behandelingsregimes krijgen in vergelijking met degenen die NNRTI-bevattende behandelingsregime krijgen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

32

Fase

  • Fase 4

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • California
      • Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90033
        • University Southern California
      • San Diego, California, Verenigde Staten, 92103
        • University California San Diego
      • Torrance, California, Verenigde Staten, 90502
        • Harbor-UCLA

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. HIV-1-infectie
  2. Alle beschikbare CD4+ T-celtellingen binnen de laatste 12 maanden van screening lager dan 350 cellen/mm3 (minimaal 3 verkregen waarden > 30 dagen uit elkaar).
  3. Hiv-behandeling met een stabiel (gedurende ten minste 6 maanden) antiretroviraal regime bestaande uit ten minste 2 NRTI's en een proteaseremmer versterkt met een lage dosis ritonavir of een NNRTI. Een stabiel regime wordt gedefinieerd als geen toevoegingen of weglatingen gedurende meer dan 14 cumulatieve dagen.
  4. Patiënt waarvan wordt aangenomen dat hij het initiële hiv-regime krijgt (voorgeschiedenis van medicatievervanging voor toxiciteit is toegestaan).
  5. Alle beschikbare HIV-RNA-plasmaspiegels in de afgelopen 12 maanden zijn onder het detectieniveau. Geïsoleerde waarden die detecteerbaar zijn, maar < 1000 kopieën zijn toegestaan ​​zolang de plasma-HIV-RNA-niveaus voor en na dit detecteerbare tijdstip niet detecteerbaar zijn - Bij de proefpersoon moeten minimaal 3 waarden worden verkregen met een tussenpoos van > 30 dagen.
  6. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en moeten ermee instemmen om tijdens de onderzoeksperiode een anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken.
  7. Mannen en vrouwen leeftijd ≥ 18 jaar.

Uitsluitingscriteria:

  1. Het huidige antiretrovirale regime bevat tenofovirdisoproxilfumaraat EN didanosine in combinatie.
  2. Geschiedenis van chronische hepatitis C (gedefinieerd als HCV-antilichaampositief en HCV-RNA detecteerbaar).
  3. Geschiedenis van chronische actieve hepatitis B (gedefinieerd als oppervlakte-antilichaam negatief, oppervlakte-antigeen positief en HBV-DNA detecteerbaar).
  4. Gelijktijdig gebruik van G-CSF of GM-CSF.
  5. Eerder of gelijktijdig gebruik van IL-2.
  6. Eerder of gelijktijdig gebruik van een CCR5-remmer.
  7. Actief drugs- of alcoholgebruik of afhankelijkheid die, naar de mening van de onderzoeker, het naleven van de studievereisten zou verstoren.
  8. Gebruik van een immunomodulator, hiv-vaccin of onderzoekstherapie binnen 30 dagen na deelname aan de studie.
  9. Gebruik van humaan groeihormoon binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
  10. Start van testosteron of anabole steroïden binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie. (Uitzondering: chronische vervangende doseringen bij patiënten met gediagnosticeerd hypogonadisme zijn toegestaan).

  11. Bewijs van miltsekwestratie of onderdrukte beenmergfunctie:

    • Klinisch of radiografisch bewijs van significante splenomegalie.
    • Geschiedenis van leukemie of lymfoom.
    • Geschiedenis van myelosuppressieve chemotherapie of bestraling

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: NA
  • Interventioneel model: SINGLE_GROUP
  • Masker: GEEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
EXPERIMENTEEL: Maraviroc 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags

Dit was een eenarmige studie waaraan gedurende 24 weken Maraviroc werd toegevoegd.

De dosering van Maraviroc werd aangepast voor gelijktijdig toegediende hiv-medicatie volgens de aanbevelingen van de fabrikant:

150 mg tweemaal daags met sterke CYP3A4-remmers, waaronder:

  • Proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir)
  • Delavirdine
  • ketoconazol, itraconazol, claritromycine, nefazadon, telitromycine

  • Darunavir/r + etravirine

    300 mg tweemaal daags met niet-inductoren/niet-remmers van CYP3A4, waaronder:

  • Tipranavir/ritonavir
  • nevirapine
  • Alle NRTI's

  • Enfuvirtide

    600 mg tweemaal daags met sterke CYP3A4-inductoren, waaronder:

  • Efavirenz, etravirine
  • rifampicine
Geneesmiddel: Maraviroc
Maraviroc krijgt een dosis die is aangepast aan de hiv-achtergrondbehandeling (150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags)
Andere namen:
  • Selzentry

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verschillen in genexpressieprofielen verkregen bij baseline en week 4 en week 24.
Tijdsspanne: Basislijn tot week 24

Om differentiële genexpressie in T-cellen te bepalen als gevolg van MVC-blootstelling tussen week 0, 4 en 24 weken.

Herhaalde metingen (RM) ANOVA werd gebruikt om genen te identificeren waarvan de expressie in de loop van MVC-toediening veranderde. Multivariate permutatietests onder standaardinstellingen (80% zeker niet meer dan 10% fout-positieven) werden uitgevoerd met behulp van BRB-Array Tools. Gentoewijzing aan tijdelijke profielen werd uitgevoerd met behulp van een niet-parametrisch clusteralgoritme in Short Time-series Expression Miner (STEM)
Basislijn tot week 24

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
CD4+ T-cel absoluut aantal en percentage bij baseline, week 4 en 24.
Tijdsspanne: Basislijn tot week 24
Om het absolute aantal CD4+/CD8+ T-cellen en de procentuele verandering in week 4 en 24 vanaf baseline te vergelijken. De door Wilcoxon ondertekende rangtest werd gebruikt om veranderingen in het aantal T-cellen, percentages, CD4+ T-celherstelhellingen en veranderingen in T-celfenotypes gemeten met flowcytometrie te beoordelen.
Basislijn tot week 24
Verandering in CD4+/CD8+ T-cel immuunactiverings-, rijpings-, regulatoire en apoptose-markers bij baseline en week 4 en 24.
Tijdsspanne: Basislijn tot week 24
Om de procentuele verandering van CD4+/CD8+ T-cellen te vergelijken
Basislijn tot week 24

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of California, San Diego

Medewerkers

University of California, Los Angeles
Pfizer
University of Southern California
California HIV/AIDS Research Program

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Richard Haubrich, MD, University of California, San Diego

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (WERKELIJK)

20 oktober 2008

Primaire voltooiing (WERKELIJK)

2 mei 2012

Studie voltooiing (WERKELIJK)

11 april 2014

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

18 juni 2009

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

19 juni 2009

Eerst geplaatst (SCHATTING)

22 juni 2009

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (WERKELIJK)

19 augustus 2020

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

6 augustus 2020

Laatst geverifieerd

1 augustus 2020

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • CCTG 590

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op HIV-infecties

Klinische onderzoeken op Maraviroc

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Kenya

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren