CD4+ T 세포 회복에 대한 CCR5 억제제 치료 강화
CCR5 억제제 치료 강화가 바이러스 억제가 있는 HIV 감염 환자의 CD4+ T 세포 회복 및 유전자 발현 프로파일에 미치는 영향
CCTG 590은 Maraviroc(MVC)(CCR5 억제제)을 사용한 치료 강화가 CD4+ T 세포 회복률 및 유전자 발현 프로파일에 미치는 안정적인 억제 HIV 항레트로바이러스 요법의 영향을 평가하기 위한 공개 라벨 연구입니다. 지속적인 바이러스 억제 및 차선의 CD4+ T 세포 수와 함께 안정적인 1차 HIV 요법을 받는 환자는 이 연구에 적합합니다. 자격이 있는 것으로 확인된 사람은 24주 동안 현재 HIV 요법에 MVC(백그라운드 HIV 요법에 맞게 용량 조정)를 추가합니다. 24주 강화 후에는 MVC를 중단하고 원래의 항레트로바이러스 요법을 계속하며 추가 12주 동안 피험자를 추적할 것입니다.
연구자들은 MVC가 CD4 회수율을 향상시킬 것이라는 가설을 세웠습니다. 이 개선된 CD4 회복은 CD4 유지 및 순환과 관련된 유전자의 유전자 발현 프로필의 유리한 변화와 관련될 것입니다.
연구 개요
상세 설명
바이러스 제어 동안 무딘 CD4+ T 세포 반응은 활성화 유도된 세포사멸 및/또는 감소된 흉선 출력으로 인한 생산 감소로부터 CD4 회복의 재생 단계에서 진행 중인 T 세포 파괴의 결과일 수 있습니다. CCR5 억제제인 Maraviroc은 두 가지 뚜렷한 메커니즘으로 HIV에 감염된 임상 상태를 개선할 수 있습니다. 첫째, CD4+ T 세포로의 HIV 진입을 차단함으로써 CCR5 억제제는 직접적인 항바이러스 활동을 합니다. 둘째, HIV 감염의 전염증성 상태가 CCR5 리간드와 수용체를 상향 조절하기 때문에 이 CCR5 수용체 길항제는 면역 활성화와 그에 따른 T 세포 세포 사멸을 막을 수 있습니다. 중요한 것은 MVC가 세포 내 신호 전달을 유도하거나 세포 표면 발현을 변경하지 않고 CCR5 수용체에 결합한다는 것입니다. 잠재적으로, ART로 바이러스를 억제하는 동안 MVC 강화는 지속적인 활성화 유도 세포사멸을 추가로 감소시키고 CD4+ T 세포 회복 및 기능을 증가시키는 림프 조직의 수리 및 리모델링을 개선할 수 있습니다.
이 연구의 목적은 MVC의 잠재적인 치료적 면역 조절 효과를 평가하는 것입니다. 이 연구에서는 기능적 게놈 분석 및 확장된 T 세포 표현형을 포함하여 면역 항상성의 여러 척도가 결정될 것입니다. MVC 요법에 반응하는 유전자를 식별하고 기능적 그룹으로 분류합니다. MVC 요법 동안 확인된 유전자 및 관찰된 면역 반응(CD4/CD8 하위 집합의 변화)에 대한 기존 문헌을 기반으로 CCR5 반응 유전자 모델 및 면역 회복에 대한 잠재적 영향에 대해 설명합니다. 잠재적으로 억제 ART 동안 면역 불일치를 경험하는 개인은 MVC 항레트로바이러스 강화로 더 잘 치료될 수 있습니다.
1. 우리는 면역 활성화(NF-kB, MAPK, 활성화된 T 세포의 핵 인자, MYD88 및 STAT1), 세포 사멸(Fas 리간드 및 TRAIL) 및 T 세포의 트래피킹/재증식에 관여하는 유전자 사이에서 발현이 감소할 것이라고 가정합니다. CCR5, MIP-1α, MIP-1β 및 RANTES) 및 조직 복구에 관여하는 유전자(혈소판 유래 성장 인자, 인슐린 유사 성장 단백질 및 조골 세포 특이 전사 인자) 사이에서 증가합니다.
- MVC에 의해 유도된 유전자 발현 프로필은 CD4+ T-세포 회복률의 유리한 증가와 연관될 것입니다.
- CD4 회수율(세포/월)은 이전에 비해 MVC 동안 더 커질 것입니다.
- 활성화/아폽토시스 마커를 발현하는 세포의 비율은 기준선에서 감소할 것이며 이러한 감소는 개선된 CD4 회복과 연관될 것입니다.
- 나이브 세포의 비율은 기준선에서 증가할 것이며 이러한 증가는 개선된 CD4 회복과 연관될 것입니다.
- CD4 회복률은 NNRTI 함유 치료 요법을 받은 피험자에 비해 PI 함유 치료 요법을 받은 피험자에서 더 클 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 장소
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90033
- University Southern California
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San Diego, California, 미국, 92103
- University California San Diego
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Torrance, California, 미국, 90502
- Harbor-UCLA
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- HIV-1 감염
- 지난 12개월 동안 스크리닝한 모든 이용 가능한 CD4+ T 세포 수는 350개 세포/mm3 미만입니다(> 30일 간격으로 얻은 최소 3개 값).
- 최소 2개의 NRTI와 저용량 리토나비르 또는 NNRTI로 강화된 프로테아제 억제제로 구성된 안정적인(최소 6개월 동안) 항레트로바이러스 요법으로 HIV 치료. 안정적인 요법은 누적 14일 이상 동안 추가 또는 삭제가 없는 것으로 정의됩니다.
- 초기 HIV 요법을 받는 것으로 간주되는 환자(독성에 대한 약물 대체 이력이 허용됨).
- 지난 12개월 동안 이용 가능한 모든 혈장 HIV RNA 수준은 검출 수준 미만입니다. 검출 가능하지만 1000개 미만의 고립된 값은 이 검출 가능한 시점 전후의 혈장 HIV RNA 수준이 검출되지 않는 한 허용됩니다. - 대상은 > 30일 간격으로 얻은 최소 3개의 값을 가져야 합니다.
- 가임 여성은 스크리닝 시 음성 혈청 임신 검사를 받아야 하며 연구 기간 내내 이중 장벽 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
- 18세 이상의 남녀.
제외 기준:
- 현재의 항레트로바이러스 요법에는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트와 디다노신이 조합되어 있습니다.
- 만성 C형 간염 병력(HCV 항체 양성 및 HCV RNA 검출 가능으로 정의됨).
- 만성 활동성 B형 간염 병력(표면 항체 음성, 표면 항원 양성 및 검출 가능한 HBV DNA로 정의됨).
- G-CSF 또는 GM-CSF의 동시 사용.
- IL-2의 사전 또는 동시 사용.
- CCR5 억제제의 사전 또는 동시 사용.
- 연구자의 의견으로는 연구 요건 준수를 방해할 수 있는 활성 약물 또는 알코올 사용 또는 의존.
- 연구 시작 30일 이내에 임의의 면역조절제, HIV 백신 또는 연구 요법의 사용.
- 연구 시작 전 30일 이내에 인간 성장 호르몬 사용.
- 연구 시작 전 30일 이내에 테스토스테론 또는 아나볼릭 스테로이드의 시작. (예외: 성선기능저하증으로 진단된 환자의 만성 대체 용량은 허용됨).
비장 격리 또는 억제된 골수 기능의 증거:
- 현저한 비장종대의 임상적 또는 방사선학적 증거.
- 백혈병 또는 림프종의 병력.
- 골수 억제 화학 요법 또는 방사선 조사의 역사
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NA
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 마라비록 150mg, 300mg 또는 600mg 1일 2회
이것은 마라비록을 24주 동안 추가한 단일군 연구였습니다. 마라비록은 제조업체의 권장 사항에 따라 병용 투여된 HIV 약물에 대해 용량 조정되었습니다. 다음을 포함한 강력한 CYP3A4 억제제와 함께 1일 2회 150 mg:
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마라비록은 배경 HIV 치료에 따라 용량 조정되어 제공됩니다(150mg, 300mg 또는 600mg 1일 2회).
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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기준선과 4주 및 24주에 얻은 유전자 발현 프로파일의 차이.
기간: 24주차 기준선
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0주, 4주 및 24주 사이에 MVC 노출로 인한 T 세포의 차등 유전자 발현을 결정하기 위해. 반복 측정(RM) ANOVA를 사용하여 MVC 투여 과정에서 발현이 변경된 유전자를 확인했습니다. BRB-Array 도구를 사용하여 기본 설정(80% 확신, 10% 이하 오탐)에서 다변량 순열 테스트를 수행했습니다. 시간 프로필에 대한 유전자 할당은 STEM(Short Time-series Expression Miner)에서 비모수 클러스터링 알고리즘을 사용하여 수행되었습니다. |
24주차 기준선
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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기준선, 4주 및 24주에서 CD4+ T-세포 절대 수 및 백분율.
기간: 24주차 기준선
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CD4+/CD8+ T-세포 절대 수 및 베이스라인으로부터 4주차 및 24주차 백분율 변화를 비교하기 위함.
Wilcoxon 부호 순위 테스트를 사용하여 T 세포 수, 백분율, CD4+ T 세포 회복 기울기의 변화 및 유동 세포 계측법으로 측정된 T 세포 표현형의 변화를 평가했습니다.
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24주차 기준선
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베이스라인 및 4주 및 24주에서 CD4+/CD8+ T-세포 면역 활성화, 성숙, 조절 및 세포사멸 마커의 변화.
기간: 24주차 기준선
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CD4+/CD8+ T 세포의 백분율 변화를 비교하기 위해
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24주차 기준선
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Richard Haubrich, MD, University of California, San Diego
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CCTG 590
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