Intensificação do tratamento com inibidor de CCR5 na recuperação de células T CD4+
O impacto da intensificação do tratamento com inibidor de CCR5 na recuperação de células T CD4+ e nos perfis de expressão gênica em pacientes infectados pelo HIV com supressão viral
O CCTG 590 é um estudo aberto para avaliar o impacto da intensificação da terapia com Maraviroc (MVC) (um inibidor de CCR5) para um regime antirretroviral supressor estável de HIV na taxa de recuperação de células T CD4+ e perfis de expressão gênica. Os pacientes em um regime estável de primeira linha para HIV com supressão viral contínua e contagens de células T CD4+ abaixo do ideal serão elegíveis para este estudo. Aqueles que forem considerados elegíveis terão MVC (dose ajustada ao regime de HIV de base) adicionado ao seu regime de HIV atual por 24 semanas. Após a intensificação de 24 semanas, o MVC será descontinuado, o regime antirretroviral original será continuado e os indivíduos serão acompanhados por mais 12 semanas.
Os investigadores levantam a hipótese de que o MVC irá melhorar a taxa de recuperação de CD4. Esta melhor recuperação de CD4 estará associada a mudanças favoráveis nos perfis de expressão gênica de genes envolvidos com a manutenção e circulação de CD4.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Respostas de células T CD4+ atenuadas durante o controle viral podem ser uma consequência da destruição contínua de células T na fase regenerativa da recuperação de CD4 da apoptose induzida por ativação e/ou produção reduzida devido à diminuição da produção tímica. O maraviroc, um inibidor do CCR5, pode melhorar o estado clínico dos infectados pelo HIV por dois mecanismos distintos. Primeiro, ao bloquear a entrada do HIV nas células T CD4+, os inibidores de CCR5 têm atividade antiviral direta. Em segundo lugar, como o estado pró-inflamatório da infecção pelo HIV regula positivamente os ligantes e receptores CCR5, esse antagonista do receptor CCR5 pode anular a ativação imune e a apoptose de células T resultante. É importante ressaltar que o MVC se liga aos receptores CCR5 sem induzir a sinalização intracelular ou alterar a expressão da superfície celular. Potencialmente, a intensificação do MVC durante a supressão viral com ART pode diminuir ainda mais a apoptose induzida por ativação persistente e melhorar o reparo e a remodelação do tecido linfóide, levando ao aumento da recuperação e função das células T CD4+.
O objetivo deste estudo é avaliar um efeito imunomodulador potencialmente terapêutico da MVC. Várias medidas de homeostase imune serão determinadas neste estudo, incluindo análise genômica funcional e fenotipagem estendida de células T. Os genes responsivos à terapia MVC serão identificados e categorizados em grupos funcionais. Com base na literatura existente dos genes identificados e nas respostas imunes observadas (mudança nos subconjuntos CD4/CD8) durante a terapia com MVC, um modelo de genes responsivos CCR5 e impacto potencial na recuperação imune será delineado. Potencialmente, os indivíduos que apresentam discordância imunológica durante a TARV supressiva podem ser melhor tratados pela intensificação dos antirretrovirais MVC.
1. Nossa hipótese é que a expressão diminuirá entre os genes envolvidos na ativação imune (NF-kB, MAPK, fator nuclear de células T ativadas, MYD88 e STAT1), apoptose (ligante Fas e TRAIL) e tráfego/repopulação de células T ( CCR5, MIP-1α, MIP-1β e RANTES) e aumento entre os genes envolvidos no reparo tecidual (fator de crescimento derivado de plaquetas, proteínas de crescimento semelhantes à insulina e fator de transcrição específico de osteoblastos).
- Os perfis de expressão gênica induzidos por MVC serão associados a um aumento favorável na taxa de recuperação de células T CD4+.
- A taxa de recuperação de CD4 (células/mês) será maior durante o MVC em comparação com antes.
- A proporção de células que expressam marcadores de ativação/apoptose diminuirá em relação à linha de base e essa diminuição estará associada a uma melhor recuperação de CD4.
- A proporção de células virgens aumentará em relação à linha de base e este aumento estará associado a uma melhor recuperação de CD4.
- A taxa de recuperação de CD4 será maior entre os indivíduos que recebem regimes de tratamento contendo IP em comparação com aqueles que recebem regime de tratamento contendo NNRTI.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
- University Southern California
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San Diego, California, Estados Unidos, 92103
- University California San Diego
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Torrance, California, Estados Unidos, 90502
- Harbor-UCLA
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- infecção por HIV-1
- Todas as contagens de células T CD4+ disponíveis nos últimos 12 meses de triagem abaixo de 350 células/mm3 (mínimo de 3 valores obtidos > 30 dias de intervalo).
- Tratamento do VIH com um regime antirretroviral estável (durante pelo menos 6 meses) consistindo de pelo menos 2 NRTIs e um inibidor da protease potenciado com ritonavir em dose baixa ou um NNRTI. Um regime estável é definido como nenhuma adição ou exclusão por mais de 14 dias cumulativos.
- Paciente considerado em esquema inicial de HIV (histórico de substituição medicamentosa por toxicidade é permitido).
- Todos os níveis plasmáticos de RNA do HIV disponíveis nos últimos 12 meses estão abaixo do nível de detecção. Valores isolados que são detectáveis, mas < 1.000 cópias serão permitidos, desde que os níveis plasmáticos de HIV RNA antes e depois desse ponto de tempo detectável sejam indetectáveis - O indivíduo deve ter um mínimo de 3 valores obtidos > 30 dias de intervalo.
- Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e concordar em usar um método contraceptivo de barreira dupla durante o período do estudo.
- Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos.
Critério de exclusão:
- O esquema antirretroviral atual contém tenofovir disoproxil fumarato E didanosina em combinação.
- História de hepatite C crônica (definida como anticorpo VHC positivo e HCV RNA detectável).
- História de hepatite B crônica ativa (definida como anticorpo de superfície negativo, antígeno de superfície positivo e HBV DNA detectável).
- Uso concomitante de G-CSF ou GM-CSF.
- Uso prévio ou concomitante de IL-2.
- Uso prévio ou concomitante de um inibidor de CCR5.
- Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool que, na opinião do investigador, interferiria na adesão aos requisitos do estudo.
- Uso de qualquer imunomodulador, vacina contra o HIV ou terapia experimental dentro de 30 dias após a entrada no estudo.
- Uso de hormônio de crescimento humano dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
- Iniciação de testosterona ou esteróides anabolizantes dentro de 30 dias antes da entrada no estudo. (Exceção: Dosagens crônicas de reposição em pacientes com hipogonadismo diagnosticado são permitidas).
Evidência de sequestro esplênico ou supressão da função da medula óssea:
- Evidência clínica ou radiográfica de esplenomegalia significativa.
- História de leucemia ou linfoma.
- História de quimioterapia ou irradiação mielossupressora
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Maraviroc 150 mg, 300 mg ou 600 mg duas vezes ao dia
Este foi um estudo de braço único em que o Maraviroc foi adicionado por 24 semanas. Maraviroc foi ajustado na dose para medicamentos para HIV administrados concomitantemente de acordo com as recomendações do fabricante: 150 mg duas vezes ao dia com fortes inibidores do CYP3A4, incluindo:
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Maraviroc será administrado com dose ajustada ao tratamento de base para o HIV (150 mg, 300 mg ou 600 mg duas vezes ao dia)
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Diferenças nos perfis de expressão gênica obtidos na linha de base e na semana 4 e na semana 24.
Prazo: Linha de base até a semana 24
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Determinar a expressão gênica diferencial em células T devido à exposição a MVC entre a semana 0, 4 e 24 semanas. ANOVA de medidas repetidas (RM) foi usada para identificar genes cuja expressão mudou ao longo da administração de MVC. Testes de permutação multivariada sob configurações padrão (80% de confiança não mais que 10% de falsos positivos) foram realizados usando BRB-Array Tools. A atribuição de genes a perfis temporais foi realizada usando um algoritmo de agrupamento não paramétrico no Short Time-series Expression Miner (STEM). |
Linha de base até a semana 24
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Contagem absoluta e porcentagem de células T CD4+ na linha de base, semanas 4 e 24.
Prazo: Linha de base até a semana 24
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Para comparar a contagem absoluta de células T CD4+/CD8+ e a variação percentual nas semanas 4 e 24 a partir da linha de base.
O teste de classificação sinalizada de Wilcoxon foi usado para avaliar alterações nas contagens de células T, porcentagens, inclinações de recuperação de células T CD4+ e alterações nos fenótipos de células T medidos por citometria de fluxo.
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Linha de base até a semana 24
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Alteração nos marcadores de ativação imune, maturação, regulação e apoptose de células T CD4+/CD8+ na linha de base e nas semanas 4 e 24.
Prazo: Linha de base até a semana 24
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Para comparar a variação percentual de células T CD4+/CD8+
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Linha de base até a semana 24
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Richard Haubrich, MD, University of California, San Diego
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções por vírus de RNA
- Doenças Virais
- Infecções
- Infecções transmitidas pelo sangue
- Doenças Transmissíveis
- Doenças Sexualmente Transmissíveis, Virais
- Doenças Sexualmente Transmissíveis
- Infecções por Lentivírus
- Infecções por Retroviridae
- Síndromes de Deficiência Imunológica
- Doenças do sistema imunológico
- Infecções por HIV
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Agentes anti-HIV
- Antirretrovirais
- Inibidores de Fusão do HIV
- Inibidores de proteína de fusão viral
- Antagonistas do Receptor CCR5
- Maraviroc
Outros números de identificação do estudo
- CCTG 590
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