Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

CCR5-inhibiittorihoidon tehostaminen CD4+ T-solujen palautumisessa

torstai 6. elokuuta 2020 päivittänyt: Sheldon Morris, University of California, San Diego

CCR5-inhibiittorihoidon tehostamisen vaikutus CD4+ T-solujen palautumiseen ja geenien ilmentymisprofiileihin HIV-tartunnan saaneilla potilailla, joilla on virussuppressio

CCTG 590 on avoin tutkimus, jossa arvioidaan Maravirocin (MVC) (CCR5-estäjä) hoidon tehostamisen vaikutusta vakaaseen suppressiiviseen HIV-antiretroviraaliseen hoitoon CD4+ T-solujen palautumisnopeuteen ja geeniekspressioprofiileihin. Potilaat, joilla on vakaa ensilinjan HIV-hoito, jatkuva virussuppressio ja alle optimaalinen CD4+ T-solumäärä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen. Niille, jotka todetaan kelpoisiksi, lisätään MVC (annos sovitettu tausta-HIV-hoito-ohjelman mukaan) nykyiseen HIV-hoitoon 24 viikon ajaksi. 24 viikon tehostamisen jälkeen MVC lopetetaan, alkuperäistä antiretroviraalista hoito-ohjelmaa jatketaan ja koehenkilöitä seurataan vielä 12 viikon ajan.

Tutkijat olettavat, että MVC parantaa CD4:n palautumisnopeutta. Tämä parantunut CD4:n palautuminen liittyy suotuisiin muutoksiin CD4:n ylläpitoon ja verenkiertoon osallistuvien geenien geeniekspressioprofiileissa.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Tylsät CD4+-T-soluvasteet viruskontrollin aikana voivat olla seurausta meneillään olevasta T-solutuhosta CD4:n regeneratiivisessa vaiheessa aktivaation aiheuttamasta apoptoosista toipumisesta ja/tai vähentyneestä kateenkorvan tuotannon vähenemisestä. Maravirok, CCR5-estäjä, voi parantaa HIV-tartunnan saaneiden kliinistä tilaa kahdella erillisellä mekanismilla. Ensinnäkin, estämällä HIV:n pääsyn CD4+ T-soluihin, CCR5-estäjillä on suora antiviraalinen aktiivisuus. Toiseksi, koska HIV-infektion pro-inflammatorinen tila säätelee CCR5-ligandeja ja -reseptoreita, tämä CCR5-reseptorin antagonisti voi kumota immuuniaktivaation ja siitä johtuvan T-soluapoptoosin. Tärkeää on, että MVC sitoutuu CCR5-reseptoreihin indusoimatta solunsisäistä signalointia tai muuttamatta solun pinnan ilmentymistä. Mahdollisesti MVC:n voimistuminen viruksen suppression aikana ART:lla voi edelleen vähentää jatkuvaa aktivaation aiheuttamaa apoptoosia ja parantaa lymfoidikudoksen korjausta ja uudelleenmuodostumista, mikä johtaa lisääntyneeseen CD4+ T-solujen palautumiseen ja toimintaan.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida MVC:n mahdollisesti terapeuttista immunomoduloivaa vaikutusta. Tässä tutkimuksessa määritetään useita immuunihomeostaasin mittareita, mukaan lukien toiminnallinen genomianalyysi ja laajennettu T-solujen fenotyypitys. Geenit, jotka reagoivat MVC-hoitoon, tunnistetaan ja luokitellaan toiminnallisiin ryhmiin. Perustuen olemassa olevaan kirjallisuuteen tunnistetuista geeneistä ja havaituista immuunivasteista (muutos CD4/CD8-alaryhmissä) MVC-hoidon aikana, CCR5-responsiivisten geenien malli ja mahdollinen vaikutus immuunijärjestelmän palautumiseen hahmotellaan. Mahdollisesti yksilöt, jotka kokevat immuunihäiriötä suppressiivisen ART:n aikana, voidaan paremmin hoitaa MVC:n antiretroviraalisen tehostamisen avulla.

1. Oletamme, että ekspressio vähenee immuuniaktivaatioon (NF-kB, MAPK, aktivoituneiden T-solujen ydintekijä, MYD88 ja STAT1), apoptoosiin (Fas-ligandi ja TRAIL) sekä T-solujen kuljettamiseen/repopulaatioon ( CCR5, MIP-1α, MIP-1β ja RANTES) ja lisääntyminen kudosten korjaukseen osallistuvien geenien joukossa (verihiutaleperäinen kasvutekijä, insuliinin kaltaiset kasvuproteiinit ja osteoblastispesifinen transkriptiotekijä).

  1. MVC:n indusoimat geeniekspressioprofiilit liittyvät CD4+ T-solujen palautumisnopeuden suotuisaan kasvuun.
  2. CD4:n palautumisnopeus (soluja/kk) on suurempi MVC:n aikana kuin ennen.
  3. Aktivaatio/apoptoosimarkkereita ilmentävien solujen osuus laskee lähtötasosta ja tämä lasku liittyy parantuneeseen CD4:n palautumiseen.
  4. Naiivien solujen osuus kasvaa lähtötilanteesta, ja tämä kasvu liittyy parantuneeseen CD4:n palautumiseen.
  5. CD4:n palautumisnopeus on suurempi potilailla, jotka saavat PI:tä sisältäviä hoito-ohjelmia, verrattuna niihin, jotka saavat NNRTI:tä sisältävää hoito-ohjelmaa.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

32

Vaihe

  • Vaihe 4

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • California
      • Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90033
        • University Southern California
      • San Diego, California, Yhdysvallat, 92103
        • University California San Diego
      • Torrance, California, Yhdysvallat, 90502
        • Harbor-UCLA

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta ja vanhemmat (AIKUINEN, OLDER_ADULT)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  1. HIV-1-infektio
  2. Kaikki saatavilla olevat CD4+ T-solumäärät seulonnan viimeisten 12 kuukauden aikana alle 350 solua/mm3 (vähintään 3 arvoa saatu > 30 päivän välein).
  3. HIV-hoito vakaalla (vähintään 6 kuukauden) antiretroviraalisella hoito-ohjelmalla, joka koostuu vähintään kahdesta NRTI:stä ja joko proteaasi-inhibiittorista, jota tehostetaan pieniannoksisella ritonaviiriga tai NNRTI:llä. Stabiili hoito-ohjelma määritellään ilman lisäyksiä tai deleetioita yli 14 kumulatiivisen päivän aikana.
  4. Potilas, jonka katsotaan saavan alkuperäistä HIV-hoitoa (myrkyllisyyden aiheuttamien lääkkeiden korvaaminen on sallittua).
  5. Kaikki saatavilla olevat plasman HIV-RNA-tasot viimeisen 12 kuukauden aikana ovat havaitsemistason alapuolella. Eristetyt arvot, jotka ovat havaittavissa, mutta < 1000 kopiota, sallitaan niin kauan kuin plasman HIV-RNA-tasot ennen ja jälkeen tätä havaittavissa olevaa ajankohtaa eivät ole havaittavissa. - Tutkittavalla on oltava vähintään 3 arvoa, jotka on saatu > 30 päivän välein.
  6. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja he suostuvat käyttämään kaksoisesteehkäisymenetelmää koko tutkimusjakson ajan.
  7. Miesten ja naisten ikä ≥ 18 vuotta.

Poissulkemiskriteerit:

  1. Nykyinen antiretroviraalinen hoito-ohjelma sisältää tenofoviiridisoproksiilifumaraattia JA didanosiinia yhdistelmänä.
  2. Aiempi krooninen hepatiitti C (määritelty HCV-vasta-ainepositiiviseksi ja HCV-RNA:ksi havaittavissa).
  3. Aiempi krooninen aktiivinen hepatiitti B (määritelty pinta-vasta-ainenegatiiviseksi, pinta-antigeenipositiiviseksi ja HBV-DNA havaittavissa).
  4. G-CSF:n tai GM-CSF:n samanaikainen käyttö.
  5. IL-2:n aikaisempi tai samanaikainen käyttö.
  6. CCR5-estäjän aikaisempi tai samanaikainen käyttö.
  7. Aktiivinen huumeiden tai alkoholin käyttö tai riippuvuus, joka tutkijan mielestä häiritsisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
  8. Minkä tahansa immunomodulaattorin, HIV-rokotteen tai tutkimushoidon käyttö 30 päivän kuluessa tutkimukseen osallistumisesta.
  9. Ihmisen kasvuhormonin käyttö 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
  10. Testosteronin tai anabolisten steroidien aloitus 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista. (Poikkeus: Krooniset korvaavat annokset potilailla, joilla on diagnosoitu hypogonadismi, ovat sallittuja).

  11. Todisteet pernan sekvestraatiosta tai heikentyneestä luuytimen toiminnasta:

    • Kliiniset tai radiografiset todisteet merkittävästä splenomegaliasta.
    • Leukemian tai lymfooman historia.
    • Aiempi myelosuppressiivinen kemoterapia tai säteilytys

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
  • Jako: NA
  • Inventiomalli: SINGLE_GROUP
  • Naamiointi: EI MITÄÄN

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
KOKEELLISTA: Maravirokki 150 mg, 300 mg tai 600 mg kahdesti vuorokaudessa

Tämä oli yksihaarainen tutkimus, johon lisättiin Maravirokia 24 viikon ajan.

Maravirokin annosta säädettiin samanaikaisesti annetuille HIV-lääkkeille valmistajan suositusten mukaisesti:

150 mg kahdesti vuorokaudessa vahvojen CYP3A4-estäjien kanssa, mukaan lukien:

  • Proteaasin estäjät (paitsi tipranaviiri/ritonaviiri)
  • Delavirdiini
  • ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, nefatsadoni, telitromysiini

  • Darunaviiri/r + etraviriini

    300 mg kahdesti vuorokaudessa muiden kuin CYP3A4:n indusoijien/ei-estäjien kanssa, mukaan lukien:

  • Tipranaviiri/ritonaviiri
  • Nevirapiini
  • Kaikki NRTI:t

  • Enfuvirtidi

    600 mg kahdesti vuorokaudessa vahvojen CYP3A4-induktorien kanssa, mukaan lukien:

  • Efavirentsi, etraviriini
  • rifampiini
Lääke: Maraviroc
Maravirokia annetaan HIV-taustahoidon mukaan (150 mg, 300 mg tai 600 mg kahdesti vuorokaudessa)
Muut nimet:
  • Selzentry

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Erot lähtötilanteessa ja viikolla 4 ja 24 saaduissa geeniekspressioprofiileissa.
Aikaikkuna: Lähtötilanne viikkoon 24

MVC-altistuksesta johtuvan T-solujen differentiaalisen geeniekspression määrittämiseksi viikkojen 0, 4 ja 24 välillä.

Toistettujen mittausten (RM) ANOVAa käytettiin tunnistamaan geenit, joiden ilmentyminen muuttui MVC:n annon aikana. Monimuuttujapermutaatiotestit oletusasetuksissa (80 % varmuudella enintään 10 % vääriä positiivisia) suoritettiin käyttämällä BRB-Array Toolsia. Geenien määrittäminen ajallisiin profiileihin suoritettiin käyttämällä ei-parametrista klusterointialgoritmia Short Time-series Expression Miner (STEM) -sovelluksessa.
Lähtötilanne viikkoon 24

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
CD4+ T-solujen absoluuttinen määrä ja prosenttiosuus lähtötilanteessa, viikoilla 4 ja 24.
Aikaikkuna: Lähtötilanne viikkoon 24
CD4+/CD8+ T-solujen absoluuttisen määrän ja prosentuaalisen muutoksen vertailu viikoilla 4 ja 24 lähtötasosta. Wilcoxon signed rank -testiä käytettiin arvioimaan muutoksia T-solumäärissä, prosenttiosuuksissa, CD4+ T-solujen palautumiskulmauksissa ja virtaussytometrialla mitattuissa T-solufenotyypeissä.
Lähtötilanne viikkoon 24
Muutos CD4+/CD8+ T-solujen immuuniaktivaatio-, kypsymis-, säätely- ja apoptoosimarkkereissa lähtötilanteessa ja viikoilla 4 ja 24.
Aikaikkuna: Lähtötilanne viikkoon 24
Vertaa CD4+/CD8+ T-solun prosentuaalista muutosta
Lähtötilanne viikkoon 24

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

University of California, San Diego

Yhteistyökumppanit

University of California, Los Angeles
Pfizer
University of Southern California
California HIV/AIDS Research Program

Tutkijat

  • Päätutkija: Richard Haubrich, MD, University of California, San Diego

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (TODELLINEN)

Maanantai 20. lokakuuta 2008

Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)

Keskiviikko 2. toukokuuta 2012

Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)

Perjantai 11. huhtikuuta 2014

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Torstai 18. kesäkuuta 2009

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Perjantai 19. kesäkuuta 2009

Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)

Maanantai 22. kesäkuuta 2009

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)

Keskiviikko 19. elokuuta 2020

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 6. elokuuta 2020

Viimeksi vahvistettu

Lauantai 1. elokuuta 2020

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • CCTG 590

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa