Intensification du traitement par inhibiteur du CCR5 lors de la récupération des lymphocytes T CD4+

Les réponses des lymphocytes T CD4 + émoussées pendant le contrôle viral peuvent être une conséquence de la destruction continue des lymphocytes T dans la phase régénérative de la récupération des CD4 à partir de l'apoptose induite par l'activation et/ou de la production réduite due à une diminution de la production thymique. Le maraviroc, un inhibiteur du CCR5, peut améliorer l'état clinique des personnes infectées par le VIH par deux mécanismes distincts. Premièrement, en bloquant l'entrée du VIH dans les lymphocytes T CD4+, les inhibiteurs du CCR5 ont une activité antivirale directe. Deuxièmement, comme l'état pro-inflammatoire de l'infection par le VIH régule à la hausse les ligands et les récepteurs CCR5, cet antagoniste des récepteurs CCR5 peut abroger l'activation immunitaire et l'apoptose des lymphocytes T qui en résulte. Fait important, MVC se lie aux récepteurs CCR5 sans induire de signalisation intracellulaire ni altérer l'expression de la surface cellulaire. Potentiellement, l'intensification du MVC pendant la suppression virale avec ART peut encore diminuer l'apoptose persistante induite par l'activation et améliorer la réparation et le remodelage du tissu lymphoïde, ce qui entraîne une récupération et une fonction accrues des lymphocytes T CD4 +.

Le but de cette étude est d'évaluer un effet immunomodulateur potentiellement thérapeutique du MVC. Plusieurs mesures de l'homéostasie immunitaire seront déterminées dans cette étude, y compris l'analyse génomique fonctionnelle et le phénotypage étendu des lymphocytes T. Les gènes sensibles à la thérapie MVC seront identifiés et classés en groupes fonctionnels. Sur la base de la littérature existante sur les gènes identifiés et les réponses immunitaires observées (changement des sous-ensembles de CD4/CD8) pendant la thérapie MVC, un modèle de gènes sensibles au CCR5 et son impact potentiel sur la récupération immunitaire seront décrits. Potentiellement, les personnes présentant une discordance immunitaire pendant un TAR suppressif peuvent être mieux traitées par une intensification antirétrovirale MVC.

1. Nous émettons l'hypothèse que l'expression diminuera parmi les gènes impliqués dans l'activation immunitaire (NF-kB, MAPK, facteur nucléaire des lymphocytes T activés, MYD88 et STAT1), l'apoptose (Fas ligand et TRAIL) et le trafic/repopulation des lymphocytes T ( CCR5, MIP-1α, MIP-1β et RANTES) et augmentation parmi les gènes impliqués dans la réparation tissulaire (facteur de croissance dérivé des plaquettes, protéines de croissance analogues à l'insuline et facteur de transcription spécifique aux ostéoblastes).

1. Les profils d'expression génique induits par le MVC seront associés à une augmentation favorable du taux de récupération des lymphocytes T CD4+.
2. Le taux de récupération des CD4 (cellules/mois) sera plus élevé pendant le MVC qu'avant.
3. La proportion de cellules exprimant des marqueurs d'activation/apoptose diminuera par rapport à la ligne de base et cette diminution sera associée à une meilleure récupération des CD4.
4. La proportion de cellules naïves augmentera par rapport à la ligne de base et cette augmentation sera associée à une meilleure récupération des CD4.
5. Le taux de récupération des CD4 sera plus élevé chez les sujets recevant des schémas thérapeutiques contenant des IP que chez ceux recevant des schémas thérapeutiques contenant des INNTI.