Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

CCR5 Inhibitor Treatment Intensification on CD4+ T-cell Recovery

6 augusti 2020 uppdaterad av: Sheldon Morris, University of California, San Diego

Effekten av intensifiering av behandling av CCR5-hämmare på CD4+ T-cellsåtervinning och genuttrycksprofiler hos HIV-infekterade patienter med virussuppression

CCTG 590 är en öppen studie för att utvärdera effekten av intensifiering av terapi med Maraviroc (MVC) (en CCR5-hämmare) till en stabil suppressiv antiretroviral hiv-regim på graden av CD4+ T-cellsåtervinning och genuttrycksprofiler. Patienter på en stabil förstahands-hiv-regim med fortsatt viral suppression och suboptimala CD4+ T-cellstal kommer att vara berättigade till denna studie. De som befinns vara berättigade kommer att få MVC (dosjusterad till bakgrunds-hiv-regim) läggas till sin nuvarande hiv-regim under 24 veckor. Efter intensiveringen på 24 veckor kommer MVC att avbrytas, den ursprungliga antiretrovirala kuren kommer att fortsätta och försökspersonerna kommer att följas i ytterligare 12 veckor.

Utredarna antar att MVC kommer att förbättra återhämtningshastigheten för CD4. Denna förbättrade CD4-återvinning kommer att vara associerad med gynnsamma förändringar i genuttrycksprofiler för gener som är involverade i underhåll och cirkulation av CD4.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Trubbiga CD4+ T-cellssvar under viral kontroll kan vara en konsekvens av pågående T-cellsdestruktion i den regenerativa fasen av CD4-återhämtning från aktiveringsinducerad apoptos och/eller minskad produktion från minskad tymusproduktion. Maraviroc, en CCR5-hämmare, kan förbättra den kliniska statusen för HIV-infekterade genom två distinkta mekanismer. För det första, genom att blockera HIV-inträde i CD4+ T-celler, har CCR5-hämmare direkt antiviral aktivitet. För det andra, eftersom det pro-inflammatoriska tillståndet av HIV-infektion uppreglerar CCR5-ligander och receptorer, kan denna CCR5-receptorantagonist upphäva immunaktivering och resulterande T-cellsapoptos. Viktigt är att MVC binder CCR5-receptorer utan att inducera intracellulär signalering eller förändra cellytexpression. Potentiellt kan MVC-intensifiering under viral suppression med ART ytterligare minska ihållande aktiveringsinducerad apoptos och förbättra reparation och ombyggnad av lymfoid vävnad vilket leder till ökad CD4+ T-cellsåtervinning och funktion.

Syftet med denna studie är att utvärdera en potentiellt terapeutisk immunmodulerande effekt av MVC. Flera mått på immunhomeostas kommer att bestämmas i denna studie, inklusive funktionell genomisk analys och utökad T-cellsfenotypning. Gener som svarar på MVC-terapi kommer att identifieras och kategoriseras i funktionella grupper. Baserat på befintlig litteratur om de identifierade generna och observerade immunsvar (förändring i CD4/CD8-undergrupper) under MVC-terapi, kommer en modell av CCR5-responsiva gener och potentiell påverkan på immunåterhämtning att beskrivas. Potentiellt kan individer som upplever immundiscordans under suppressiv ART behandlas bättre med MVC antiretroviral intensifiering.

1. Vi antar att uttrycket kommer att minska bland gener involverade i immunaktivering (NF-kB, MAPK, nukleär faktor för aktiverade T-celler, MYD88 och STAT1), apoptos (Fas-ligand och TRAIL) och trafficking/återpopulation av T-celler ( CCR5, MIP-1α, MIP-1β och RANTES) och ökning bland gener involverade i vävnadsreparation (trombocythärledd tillväxtfaktor, insulinliknande tillväxtproteiner och osteoblastspecifik transkriptionsfaktor).

  1. De genuttrycksprofiler som induceras av MVC kommer att vara associerade med en gynnsam ökning av hastigheten för CD4+ T-cellsåtervinning.
  2. Hastigheten för CD4-återvinning (celler/månad) kommer att vara högre under MVC jämfört med tidigare.
  3. Andelen celler som uttrycker aktiverings-/apoptosmarkörer kommer att minska från baslinjen och denna minskning kommer att vara associerad med förbättrad CD4-återhämtning.
  4. Andelen naiva celler kommer att öka från baslinjen och denna ökning kommer att vara associerad med förbättrad CD4-återhämtning.
  5. Graden av återhämtning av CD4 kommer att vara högre bland de patienter som får PI-innehållande behandlingsregimer jämfört med de som får NNRTI-innehållande behandlingsregimer.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

32

Fas

  • Fas 4

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • California
      • Los Angeles, California, Förenta staterna, 90033
        • University Southern California
      • San Diego, California, Förenta staterna, 92103
        • University California San Diego
      • Torrance, California, Förenta staterna, 90502
        • Harbor-UCLA

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (VUXEN, OLDER_ADULT)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. HIV-1-infektion
  2. Alla tillgängliga CD4+ T-celler under de senaste 12 månaderna av screening under 350 celler/mm3 (minst 3 värden erhållna med > 30 dagars mellanrum).
  3. HIV-behandling med en stabil (under minst 6 månader) antiretroviral regim bestående av minst 2 NRTI och antingen en proteashämmare boostad med lågdos ritonavir eller en NNRTI. En stabil regim definieras som inga tillägg eller deletioner under mer än 14 kumulativa dagar.
  4. Patient som anses ha fått en initial hiv-regim (historia av läkemedelssubstitution mot toxicitet är tillåten).
  5. Alla tillgängliga plasmanivåer av HIV RNA under de senaste 12 månaderna är under detektionsnivån. Isolerade värden som är detekterbara men < 1000 kopior kommer att tillåtas så länge som plasma-HIV-RNA-nivåerna före och efter denna detekterbara tidpunkt är odetekterbara - Försökspersonen bör ha minst 3 värden erhållna med > 30 dagars mellanrum.
  6. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och samtycka till att använda en preventivmetod med dubbelbarriär under hela studieperioden.
  7. Män och kvinnor är ≥ 18 år.

Exklusions kriterier:

  1. Den nuvarande antiretrovirala kuren innehåller tenofovirdisoproxilfumarat OCH didanosin i kombination.
  2. Historik av kronisk hepatit C (definierad som HCV-antikroppspositiv och HCV-RNA-detekterbar).
  3. Historik av kronisk aktiv hepatit B (definierad som ytantikroppsnegativ, ytantigenpositiv och HBV-DNA detekterbar).
  4. Samtidig användning av G-CSF eller GM-CSF.
  5. Före eller samtidigt användning av IL-2.
  6. Tidigare eller samtidig användning av en CCR5-hämmare.
  7. Aktivt drog- eller alkoholbruk eller beroende som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa efterlevnaden av studiekraven.
  8. Användning av immunmodulatorer, HIV-vaccin eller undersökningsterapi inom 30 dagar efter att studien påbörjats.
  9. Användning av humant tillväxthormon inom 30 dagar före studiestart.
  10. Initiering av testosteron eller anabola steroider inom 30 dagar före studiestart. (Undantag: Kroniska ersättningsdoser hos patienter med diagnosen hypogonadism är tillåtna).

  11. Bevis på mjältsekvestrering eller undertryckt benmärgsfunktion:

    • Kliniska eller radiografiska bevis på signifikant splenomegali.
    • Historik av leukemi eller lymfom.
    • Historik av myelosuppressiv kemoterapi eller bestrålning

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: BEHANDLING
  • Tilldelning: NA
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskning: INGEN

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
EXPERIMENTELL: Maraviroc 150 mg, 300 mg eller 600 mg två gånger dagligen

Detta var en enarmsstudie där Maraviroc tillsattes under 24 veckor.

Maraviroc dosjusterades för samtidigt administrerade HIV-läkemedel enligt tillverkarens rekommendationer:

150 mg två gånger dagligen med starka CYP3A4-hämmare, inklusive:

  • Proteashämmare (förutom tipranavir/ritonavir)
  • Delavirdine
  • ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, nefazadon, telitromycin

  • Darunavir/r + etravirin

    300 mg två gånger dagligen med icke-inducerare/icke-hämmare av CYP3A4, inklusive:

  • Tipranavir/ritonavir
  • Nevirapin
  • Alla NRTI

  • Enfuvirtide

    600 mg två gånger dagligen med starka CYP3A4-inducerare, inklusive:

  • Efavirenz, etravirin
  • rifampin
Läkemedel: Maraviroc
Maraviroc kommer att ges dosjusterad till bakgrundsbehandling med hiv (150 mg, 300 mg eller 600 mg två gånger dagligen)
Andra namn:
  • Selzentry

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Skillnader i genuttrycksprofiler erhållna vid baslinjen och vecka 4 och vecka 24.
Tidsram: Baslinje till vecka 24

För att bestämma differentiellt genuttryck i T-celler på grund av MVC-exponering mellan vecka 0, 4 och 24 veckor.

Upprepade åtgärder (RM) ANOVA användes för att identifiera gener vars uttryck förändrades under loppet av MVC-administrering. Multivariata permutationstester under standardinställningar (80 % säker, inte mer än 10 % falska positiva) utfördes med BRB-Array Tools. Gentilldelning till temporala profiler utfördes med en icke-parametrisk klustringsalgoritm i Short Time-series Expression Miner (STEM)
Baslinje till vecka 24

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
CD4+ T-cells absolut antal och procentandel vid baslinjen, vecka 4 och 24.
Tidsram: Baslinje till vecka 24
För att jämföra CD4+/CD8+ T-cells absoluta antal och procentuell förändring vid vecka 4 och 24 från baslinjen. Wilcoxon signerade rangtest användes för att bedöma förändringar i T-cellantal, procentandelar, CD4+ T-cellåtervinningslutningar och förändringar i T-cellsfenotyper mätt med flödescytometri.
Baslinje till vecka 24
Förändring i CD4+/CD8+ T-cells immunaktivering, mognad, regulatoriska och apoptosmarkörer vid baslinjen och vecka 4 och 24.
Tidsram: Baslinje till vecka 24
För att jämföra den procentuella förändringen av CD4+/CD8+ T-cell
Baslinje till vecka 24

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

University of California, San Diego

Samarbetspartners

University of California, Los Angeles
Pfizer
University of Southern California
California HIV/AIDS Research Program

Utredare

  • Huvudutredare: Richard Haubrich, MD, University of California, San Diego

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (FAKTISK)

20 oktober 2008

Primärt slutförande (FAKTISK)

2 maj 2012

Avslutad studie (FAKTISK)

11 april 2014

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

18 juni 2009

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

19 juni 2009

Första postat (UPPSKATTA)

22 juni 2009

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)

19 augusti 2020

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

6 augusti 2020

Senast verifierad

1 augusti 2020

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • CCTG 590

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera