Intensificación del tratamiento con inhibidores de CCR5 en la recuperación de células T CD4+
El impacto de la intensificación del tratamiento con inhibidores de CCR5 en la recuperación de células T CD4+ y los perfiles de expresión génica en pacientes infectados por el VIH con supresión viral
CCTG 590 es un estudio abierto para evaluar el impacto de la intensificación de la terapia con Maraviroc (MVC) (un inhibidor de CCR5) en un régimen antirretroviral contra el VIH supresor estable sobre la tasa de recuperación de células T CD4+ y los perfiles de expresión génica. Los pacientes con un régimen estable de primera línea contra el VIH con supresión viral continua y recuentos de células T CD4+ subóptimos serán elegibles para este estudio. A aquellos que sean elegibles se les agregará MVC (dosis ajustada al régimen de antecedentes del VIH) a su régimen actual del VIH durante 24 semanas. Después de la intensificación de 24 semanas, se suspenderá la MVC, se continuará con el régimen antirretroviral original y se seguirá a los sujetos durante 12 semanas más.
Los investigadores plantean la hipótesis de que MVC mejorará la tasa de recuperación de CD4. Esta recuperación mejorada de CD4 se asociará con cambios favorables en los perfiles de expresión génica de los genes implicados en el mantenimiento y la circulación de CD4.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Las respuestas atenuadas de las células T CD4+ durante el control viral pueden ser una consecuencia de la destrucción continua de las células T en la fase regenerativa de la recuperación de CD4 de la apoptosis inducida por la activación y/o la reducción de la producción por la disminución de la producción tímica. Maraviroc, un inhibidor de CCR5, puede mejorar el estado clínico de los infectados por el VIH por dos mecanismos distintos. Primero, al bloquear la entrada del VIH en las células T CD4+, los inhibidores de CCR5 tienen actividad antiviral directa. En segundo lugar, dado que el estado proinflamatorio de la infección por VIH aumenta los ligandos y receptores CCR5, este antagonista del receptor CCR5 puede anular la activación inmunitaria y la apoptosis de células T resultante. Es importante destacar que MVC se une a los receptores CCR5 sin inducir señalización intracelular ni alterar la expresión de la superficie celular. Potencialmente, la intensificación de MVC durante la supresión viral con ART puede disminuir aún más la apoptosis inducida por activación persistente y mejorar la reparación y remodelación del tejido linfoide, lo que conduce a una mayor recuperación y función de las células T CD4+.
El objetivo de este estudio es evaluar un efecto inmunomodulador potencialmente terapéutico de MVC. En este estudio se determinarán varias medidas de la homeostasis inmunitaria, incluido el análisis genómico funcional y el fenotipado extendido de células T. Los genes que responden a la terapia MVC se identificarán y clasificarán en grupos funcionales. Sobre la base de la literatura existente de los genes identificados y las respuestas inmunitarias observadas (cambio en los subconjuntos de CD4/CD8) durante la terapia con MVC, se describirá un modelo de genes sensibles a CCR5 y el impacto potencial en la recuperación inmunitaria. Potencialmente, las personas que experimentan discordancia inmunitaria durante el TAR de supresión pueden recibir un mejor tratamiento mediante la intensificación antirretroviral de MVC.
1. Presumimos que la expresión disminuirá entre los genes involucrados en la activación inmune (NF-kB, MAPK, factor nuclear de células T activadas, MYD88 y STAT1), apoptosis (ligando Fas y TRAIL) y tráfico/repoblación de células T ( CCR5, MIP-1α, MIP-1β y RANTES) y aumenta entre los genes implicados en la reparación de tejidos (factor de crecimiento derivado de plaquetas, proteínas de crecimiento similares a la insulina y factor de transcripción específico de osteoblastos).
- Los perfiles de expresión génica inducidos por MVC se asociarán con un aumento favorable en la tasa de recuperación de células T CD4+.
- La tasa de recuperación de CD4 (células/mes) será mayor durante MVC en comparación con antes.
- La proporción de células que expresan marcadores de activación/apoptosis disminuirá desde el valor inicial y esta disminución se asociará con una mejor recuperación de CD4.
- La proporción de células vírgenes aumentará desde el inicio y este aumento se asociará con una mejor recuperación de CD4.
- La tasa de recuperación de CD4 será mayor entre los sujetos que reciben regímenes de tratamiento que contienen IP en comparación con aquellos que reciben un régimen de tratamiento que contiene NNRTI.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
- University Southern California
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San Diego, California, Estados Unidos, 92103
- University California San Diego
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Torrance, California, Estados Unidos, 90502
- Harbor-UCLA
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- infección por VIH-1
- Todos los recuentos de células T CD4+ disponibles en los últimos 12 meses desde la selección por debajo de 350 células/mm3 (mínimo de 3 valores obtenidos con > 30 días de diferencia).
- Tratamiento del VIH con un régimen antirretroviral estable (durante al menos 6 meses) que consta de al menos 2 NRTI y un inhibidor de la proteasa potenciado con dosis bajas de ritonavir o un NNRTI. Un régimen estable se define como ausencia de adiciones o eliminaciones durante más de 14 días acumulados.
- Se considera que el paciente está recibiendo el régimen inicial de VIH (se permite el historial de sustitución de medicamentos por toxicidad).
- Todos los niveles de ARN del VIH en plasma disponibles en los últimos 12 meses están por debajo del nivel de detección. Se permitirán valores aislados que sean detectables pero < 1000 copias siempre que los niveles de ARN del VIH en plasma antes y después de este punto de tiempo detectable sean indetectables - El sujeto debe tener un mínimo de 3 valores obtenidos con > 30 días de diferencia.
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y aceptar usar un método anticonceptivo de doble barrera durante todo el período de estudio.
- Hombres y mujeres de edad ≥ 18 años.
Criterio de exclusión:
- El régimen antirretroviral actual contiene tenofovir disoproxil fumarato Y didanosina en combinación.
- Antecedentes de hepatitis C crónica (definida como anticuerpos contra el VHC positivos y ARN del VHC detectable).
- Antecedentes de hepatitis B activa crónica (definida como anticuerpo de superficie negativo, antígeno de superficie positivo y ADN del VHB detectable).
- Uso concurrente de G-CSF o GM-CSF.
- Uso previo o concurrente de IL-2.
- Uso previo o concurrente de un inhibidor de CCR5.
- Uso o dependencia activa de drogas o alcohol que, en opinión del investigador, interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.
- Uso de cualquier inmunomodulador, vacuna contra el VIH o terapia en investigación dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio.
- Uso de hormona de crecimiento humana dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
- Inicio de testosterona o esteroides anabólicos dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio. (Excepción: se permiten dosis crónicas de reemplazo en pacientes con hipogonadismo diagnosticado).
Evidencia de secuestro esplénico o función suprimida de la médula ósea:
- Evidencia clínica o radiográfica de esplenomegalia significativa.
- Antecedentes de leucemia o linfoma.
- Antecedentes de quimioterapia mielosupresora o irradiación.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Maraviroc 150 mg, 300 mg o 600 mg dos veces al día
Este fue un estudio de un solo brazo en el que se añadió Maraviroc durante 24 semanas. Se ajustó la dosis de maraviroc para los medicamentos contra el VIH administrados de forma concomitante de acuerdo con las recomendaciones del fabricante: 150 mg dos veces al día con inhibidores potentes de CYP3A4, incluidos:
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Maraviroc se administrará en dosis ajustadas al tratamiento de base contra el VIH (150 mg, 300 mg o 600 mg dos veces al día)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Diferencias en los perfiles de expresión génica obtenidos al inicio y en la semana 4 y la semana 24.
Periodo de tiempo: Línea de base a la semana 24
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Determinar la expresión diferencial de genes en células T debido a la exposición a MVC entre las semanas 0, 4 y 24. Se utilizó ANOVA de medidas repetidas (RM) para identificar genes cuya expresión cambió en el transcurso de la administración de MVC. Se realizaron pruebas de permutación multivariable con la configuración predeterminada (80 % de confianza, no más del 10 % de falsos positivos) utilizando BRB-Array Tools. La asignación de genes a perfiles temporales se realizó mediante un algoritmo de agrupamiento no paramétrico en Short Time-series Expression Miner (STEM) |
Línea de base a la semana 24
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Recuento absoluto de células T CD4+ y porcentaje al inicio, semanas 4 y 24.
Periodo de tiempo: Línea de base a la semana 24
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Comparar el recuento absoluto de células T CD4+/CD8+ y el cambio porcentual en las semanas 4 y 24 desde el inicio.
Se utilizó la prueba de rango con signo de Wilcoxon para evaluar los cambios en los recuentos de células T, los porcentajes, las pendientes de recuperación de células T CD4+ y los cambios en los fenotipos de células T medidos por citometría de flujo.
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Línea de base a la semana 24
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Cambio en los marcadores de apoptosis, regulación, maduración y activación inmunitaria de células T CD4+/CD8+ al inicio y en las semanas 4 y 24.
Periodo de tiempo: Línea de base a la semana 24
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Para comparar el cambio porcentual de células T CD4+/CD8+
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Línea de base a la semana 24
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Richard Haubrich, MD, University of California, San Diego
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones por virus de ARN
- Enfermedades virales
- Infecciones
- Infecciones transmitidas por la sangre
- Enfermedades contagiosas
- Enfermedades De Transmisión Sexual Virales
- Enfermedades de transmisión sexual
- Infecciones por lentivirus
- Infecciones por retroviridae
- Síndromes de deficiencia inmunológica
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Infecciones por VIH
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Inhibidores de la fusión del VIH
- Inhibidores de proteínas de fusión viral
- Antagonistas del receptor CCR5
- Maraviroc
Otros números de identificación del estudio
- CCTG 590
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .