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Intensivierung der CCR5-Inhibitor-Behandlung bei der Wiederherstellung von CD4+-T-Zellen

6. August 2020 aktualisiert von: Sheldon Morris, University of California, San Diego

Der Einfluss der Intensivierung der CCR5-Inhibitor-Behandlung auf die Wiederherstellung von CD4+-T-Zellen und Genexpressionsprofile bei HIV-infizierten Patienten mit Virussuppression

CCTG 590 ist eine offene Studie zur Bewertung der Auswirkungen einer Therapieintensivierung mit Maraviroc (MVC) (einem CCR5-Inhibitor) auf ein stabiles supprimierendes antiretrovirales HIV-Regime auf die Genesungsrate von CD4+-T-Zellen und Genexpressionsprofile. Für diese Studie kommen Patienten in Frage, die eine stabile HIV-Erstlinientherapie mit anhaltender Virussuppression und suboptimalen CD4+-T-Zellzahlen erhalten. Diejenigen, die sich als geeignet erweisen, erhalten 24 Wochen lang MVC (dosisangepasst an die Hintergrund-HIV-Therapie) zusätzlich zu ihrer aktuellen HIV-Therapie. Nach der 24-wöchigen Intensivierung wird die MVC abgesetzt, die ursprüngliche antiretrovirale Therapie fortgesetzt und die Probanden weitere 12 Wochen lang beobachtet.

Die Forscher gehen davon aus, dass MVC die CD4-Wiederherstellungsrate verbessern wird. Diese verbesserte CD4-Wiederherstellung wird mit günstigen Veränderungen in den Genexpressionsprofilen von Genen verbunden sein, die an der Aufrechterhaltung und Zirkulation von CD4 beteiligt sind.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Abgeschwächte CD4+-T-Zell-Reaktionen während der Viruskontrolle können eine Folge der anhaltenden T-Zell-Zerstörung in der regenerativen Phase der CD4-Erholung nach aktivierungsinduzierter Apoptose und/oder einer verringerten Produktion aufgrund einer verminderten Thymusproduktion sein. Maraviroc, ein CCR5-Inhibitor, kann den klinischen Status von HIV-Infizierten durch zwei unterschiedliche Mechanismen verbessern. Erstens haben CCR5-Inhibitoren eine direkte antivirale Aktivität, indem sie den Eintritt von HIV in CD4+-T-Zellen blockieren. Zweitens kann dieser CCR5-Rezeptorantagonist die Immunaktivierung und die daraus resultierende T-Zell-Apoptose aufheben, da der entzündungsfördernde Zustand der HIV-Infektion die CCR5-Liganden und -Rezeptoren hochreguliert. Wichtig ist, dass MVC CCR5-Rezeptoren bindet, ohne intrazelluläre Signale zu induzieren oder die Zelloberflächenexpression zu verändern. Möglicherweise kann die MVC-Intensivierung während der Virussuppression mit ART die anhaltende aktivierungsinduzierte Apoptose weiter verringern und die Reparatur und Umgestaltung von Lymphgewebe verbessern, was zu einer erhöhten Erholung und Funktion von CD4+-T-Zellen führt.

Das Ziel dieser Studie ist die Bewertung einer potenziell therapeutischen immunmodulatorischen Wirkung von MVC. In dieser Studie werden mehrere Messungen der Immunhomöostase bestimmt, darunter eine funktionelle Genomanalyse und eine erweiterte T-Zell-Phänotypisierung. Gene, die auf die MVC-Therapie ansprechen, werden identifiziert und in funktionelle Gruppen eingeteilt. Basierend auf der vorhandenen Literatur zu den identifizierten Genen und den beobachteten Immunantworten (Änderung der CD4/CD8-Untergruppen) während der MVC-Therapie wird ein Modell der auf CCR5 reagierenden Gene und mögliche Auswirkungen auf die Immunwiederherstellung skizziert. Möglicherweise können Personen, bei denen während der supprimierenden ART eine Immunschwäche auftritt, durch eine antiretrovirale MVC-Intensivierung besser behandelt werden.

1. Wir gehen davon aus, dass die Expression bei Genen, die an der Immunaktivierung (NF-kB, MAPK, Kernfaktor aktivierter T-Zellen, MYD88 und STAT1), Apoptose (Fas-Ligand und TRAIL) und dem Handel/Repopulation von T-Zellen beteiligt sind, abnehmen wird ( CCR5, MIP-1α, MIP-1β und RANTES) und nehmen bei Genen zu, die an der Gewebereparatur beteiligt sind (Thrombozyten-Wachstumsfaktor, insulinähnliche Wachstumsproteine ​​und Osteoblasten-spezifischer Transkriptionsfaktor).

  1. Die durch MVC induzierten Genexpressionsprofile werden mit einem günstigen Anstieg der Erholungsrate von CD4+-T-Zellen verbunden sein.
  2. Die CD4-Wiederherstellungsrate (Zellen/Monat) wird während der MVC höher sein als zuvor.
  3. Der Anteil der Zellen, die Aktivierungs-/Apoptosemarker exprimieren, wird gegenüber dem Ausgangswert abnehmen, und dieser Rückgang wird mit einer verbesserten CD4-Wiederherstellung verbunden sein.
  4. Der Anteil naiver Zellen wird gegenüber dem Ausgangswert zunehmen und dieser Anstieg wird mit einer verbesserten CD4-Wiederherstellung verbunden sein.
  5. Die CD4-Wiederherstellungsrate wird bei den Probanden, die PI-haltige Behandlungsschemata erhalten, höher sein als bei denjenigen, die NNRTI-haltige Behandlungsschemata erhalten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

32

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90033
        • University Southern California
      • San Diego, California, Vereinigte Staaten, 92103
        • University California San Diego
      • Torrance, California, Vereinigte Staaten, 90502
        • Harbor-UCLA

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. HIV-1-Infektion
  2. Alle verfügbaren CD4+-T-Zellzahlen innerhalb der letzten 12 Monate des Screenings unter 350 Zellen/mm3 (mindestens 3 Werte, die im Abstand von mehr als 30 Tagen gemessen wurden).
  3. HIV-Behandlung mit einem stabilen (für mindestens 6 Monate) antiretroviralen Regime, bestehend aus mindestens 2 NRTIs und entweder einem mit niedrig dosiertem Ritonavir verstärkten Proteaseinhibitor oder einem NNRTI. Ein stabiles Regime ist definiert als keine Hinzufügungen oder Löschungen für mehr als 14 kumulative Tage.
  4. Es wird davon ausgegangen, dass der Patient eine anfängliche HIV-Therapie erhält (Vorgeschichte einer Medikamentensubstitution wegen Toxizität ist zulässig).
  5. Alle verfügbaren Plasma-HIV-RNA-Spiegel innerhalb der letzten 12 Monate liegen unter der Nachweisgrenze. Isolierte Werte, die nachweisbar sind, aber < 1000 Kopien, sind zulässig, solange die Plasma-HIV-RNA-Spiegel vor und nach diesem nachweisbaren Zeitpunkt nicht nachweisbar sind. - Bei der Person sollten mindestens 3 Werte im Abstand von > 30 Tagen gemessen werden.
  6. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während des gesamten Studienzeitraums eine Verhütungsmethode mit doppelter Barriere anzuwenden.
  7. Männer und Frauen im Alter ≥ 18 Jahre.

Ausschlusskriterien:

  1. Die aktuelle antiretrovirale Therapie enthält Tenofovirdisoproxilfumarat UND Didanosin in Kombination.
  2. Chronische Hepatitis C in der Vorgeschichte (definiert als HCV-Antikörper-positiv und HCV-RNA nachweisbar).
  3. Vorgeschichte einer chronisch aktiven Hepatitis B (definiert als Oberflächenantikörper-negativ, Oberflächenantigen-positiv und HBV-DNA nachweisbar).
  4. Gleichzeitige Verwendung von G-CSF oder GM-CSF.
  5. Vorherige oder gleichzeitige Anwendung von IL-2.
  6. Vorherige oder gleichzeitige Anwendung eines CCR5-Inhibitors.
  7. Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Ansicht des Prüfers die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würde.
  8. Verwendung eines Immunmodulators, HIV-Impfstoffs oder einer Prüftherapie innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt.
  9. Verwendung von menschlichem Wachstumshormon innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn.
  10. Beginn der Einnahme von Testosteron oder anabolen Steroiden innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn. (Ausnahme: Chronische Ersatzdosen bei Patienten mit diagnostiziertem Hypogonadismus sind zulässig).

  11. Hinweise auf Milzsequestrierung oder unterdrückte Knochenmarksfunktion:

    • Klinischer oder radiologischer Nachweis einer signifikanten Splenomegalie.
    • Vorgeschichte von Leukämie oder Lymphom.
    • Vorgeschichte einer myelosuppressiven Chemotherapie oder Bestrahlung

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Maraviroc 150 mg, 300 mg oder 600 mg zweimal täglich

Hierbei handelte es sich um eine einarmige Studie, bei der Maraviroc 24 Wochen lang zusätzlich verabreicht wurde.

Die Dosierung von Maraviroc für gleichzeitig verabreichte HIV-Medikamente wurde gemäß den Empfehlungen des Herstellers angepasst:

150 mg zweimal täglich mit starken CYP3A4-Inhibitoren, einschließlich:

  • Proteasehemmer (außer Tipranavir/Ritonavir)
  • Delavirdin
  • Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Nefazadon, Telithromycin

  • Darunavir/r + Etravirin

    300 mg zweimal täglich mit Nicht-Induktoren/Nicht-Inhibitoren von CYP3A4, einschließlich:

  • Tipranavir/Ritonavir
  • Nevirapin
  • Alle NRTIs

  • Enfuvirtid

    600 mg zweimal täglich mit starken CYP3A4-Induktoren, einschließlich:

  • Efavirenz, Etravirin
  • Rifampin
Arzneimittel: Maraviroc
Maraviroc wird dosisangepasst an die HIV-Hintergrundbehandlung verabreicht (150 mg, 300 mg oder 600 mg zweimal täglich).
Andere Namen:
  • Selbstzentriertheit

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Unterschiede in den Genexpressionsprofilen, die zu Studienbeginn sowie in Woche 4 und Woche 24 erhalten wurden.
Zeitfenster: Ausgangswert bis Woche 24

Bestimmung der unterschiedlichen Genexpression in T-Zellen aufgrund der MVC-Exposition zwischen Woche 0, 4 und 24 Wochen.

ANOVA mit wiederholten Messungen (RM) wurde verwendet, um Gene zu identifizieren, deren Expression sich im Verlauf der MVC-Verabreichung änderte. Multivariate Permutationstests unter Standardeinstellungen (80 % Sicherheit, nicht mehr als 10 % falsch positive Ergebnisse) wurden mit BRB-Array Tools durchgeführt. Die Genzuordnung zu zeitlichen Profilen wurde mithilfe eines nichtparametrischen Clustering-Algorithmus im Short Time-Series Expression Miner (STEM) durchgeführt.
Ausgangswert bis Woche 24

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Absolute CD4+-T-Zellzahl und Prozentsatz zu Studienbeginn, Woche 4 und 24.
Zeitfenster: Ausgangswert bis Woche 24
Vergleich der absoluten CD4+/CD8+-T-Zellzahl und der prozentualen Veränderung in den Wochen 4 und 24 gegenüber dem Ausgangswert. Der Wilcoxon-Signed-Rang-Test wurde verwendet, um Veränderungen in der T-Zellzahl, Prozentsätze, Steigungen der CD4+-T-Zell-Erholung und Veränderungen in den T-Zell-Phänotypen, gemessen durch Durchflusszytometrie, zu bewerten.
Ausgangswert bis Woche 24
Veränderung der CD4+/CD8+-T-Zell-Immunaktivierungs-, Reifungs-, Regulierungs- und Apoptose-Marker zu Studienbeginn und in den Wochen 4 und 24.
Zeitfenster: Ausgangswert bis Woche 24
Vergleich der prozentualen Veränderung der CD4+/CD8+ T-Zellen
Ausgangswert bis Woche 24

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of California, San Diego

Mitarbeiter

University of California, Los Angeles
Pfizer
University of Southern California
California HIV/AIDS Research Program

Ermittler

  • Hauptermittler: Richard Haubrich, MD, University of California, San Diego

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

20. Oktober 2008

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

2. Mai 2012

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

11. April 2014

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

18. Juni 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

19. Juni 2009

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

22. Juni 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

19. August 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. August 2020

Zuletzt verifiziert

1. August 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CCTG 590

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