Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

A CCR5-inhibitor-kezelés intenzívebbé tétele a CD4+ T-sejtek felépülésén

2020. augusztus 6. frissítette: Sheldon Morris, University of California, San Diego

A CCR5-gátló kezelés intenzitásának hatása a CD4+ T-sejtek felépülésére és a génexpressziós profilokra vírusszuppresszióban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél

A CCTG 590 egy nyílt elrendezésű vizsgálat, amely a Maraviroc (MVC) (CCR5 inhibitor) terápia intenzifikációjának a stabil szuppresszív HIV antiretrovirális kezelési rendre gyakorolt ​​hatását értékeli a CD4+ T-sejtek felépülési sebességére és a génexpressziós profilokra. A stabil első vonalbeli HIV-kezelésben részesülő, folyamatos vírusszuppresszióval és szuboptimális CD4+ T-sejtszámmal rendelkező betegek jogosultak ebbe a vizsgálatba. Azok, akikről megállapítást nyert, hogy alkalmasak, MVC-t (a HIV-háttér-kezeléshez igazított dózist) adnak hozzá a jelenlegi HIV-kezelésükhöz 24 hétig. A 24 hetes intenzifikáció után az MVC-t leállítják, az eredeti antiretrovirális kezelési rendet folytatják, és az alanyokat további 12 hétig követik.

A kutatók azt feltételezik, hogy az MVC javítja a CD4 felépülési sebességét. Ez a javult CD4-visszanyerés a CD4 fenntartásában és keringésében részt vevő gének génexpressziós profiljában bekövetkező kedvező változásokhoz kapcsolódik.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

A víruskontroll során kialakuló eltompult CD4+ T-sejt-válaszok a CD4 aktiváció által kiváltott apoptózisból való felépülésének regenerációs fázisában folyamatban lévő T-sejt-pusztulás következményei és/vagy a csökkent csecsemőmirigy-teljesítmény miatti csökkent termelés következménye lehet. A maravirok, egy CCR5-gátló, két különböző mechanizmus révén javíthatja a HIV-fertőzöttek klinikai állapotát. Először is, azáltal, hogy blokkolja a HIV bejutását a CD4+ T-sejtekbe, a CCR5 inhibitorok közvetlen vírusellenes hatással rendelkeznek. Másodszor, mivel a HIV-fertőzés gyulladáskeltő állapota fokozza a CCR5 ligandumok és receptorok szabályozását, ez a CCR5 receptor antagonista megszüntetheti az immunaktivációt és az ebből eredő T-sejt apoptózist. Fontos, hogy az MVC megköti a CCR5 receptorokat anélkül, hogy intracelluláris jelátvitelt indukálna vagy megváltoztatná a sejtfelszíni expressziót. Potenciálisan az MVC intenzifikációja az ART-val végzett vírusszuppresszió során tovább csökkentheti a perzisztens aktiváció által kiváltott apoptózist, és javíthatja a limfoid szövetek helyreállítását és átépülését, ami fokozott CD4+ T-sejtek helyreállításához és működéséhez vezet.

A tanulmány célja az MVC potenciálisan terápiás immunmoduláló hatásának értékelése. Ebben a tanulmányban az immunhomeosztázis számos mérését határozzák meg, beleértve a funkcionális genomi analízist és a kiterjesztett T-sejt-fenotipizálást. Az MVC-terápiára reagáló géneket azonosítják és funkcionális csoportokba sorolják. Az azonosított gének és az MVC-terápia során megfigyelt immunválaszok (a CD4/CD8 alcsoportok változása) meglévő szakirodalma alapján felvázoljuk a CCR5-re reagáló gének modelljét és az immunrendszer helyreállítására gyakorolt ​​lehetséges hatásokat. A szuppresszív ART során immundiszkordanciát tapasztaló egyének potenciálisan jobban kezelhetők az MVC antiretrovirális intenzifikációjával.

1. Feltételezzük, hogy az immunaktivációban (NF-kB, MAPK, az aktivált T-sejtek nukleáris faktora, MYD88 és STAT1), az apoptózisban (Fas ligandum és TRAIL) és a T-sejtek kereskedelmében/repopulációjában részt vevő gének expressziója csökkenni fog. CCR5, MIP-1α, MIP-1β és RANTES), valamint a szövetjavításban részt vevő gének (vérlemezke-eredetű növekedési faktor, inzulinszerű növekedési fehérjék és oszteoblaszt-specifikus transzkripciós faktor) növekedése.

  1. Az MVC által indukált génexpressziós profilok a CD4+ T-sejtek felépülési sebességének kedvező növekedésével járnak együtt.
  2. A CD4 felépülési sebessége (sejt/hónap) nagyobb lesz az MVC során, mint korábban.
  3. Az aktivációs/apoptózis markereket expresszáló sejtek aránya a kiindulási értékhez képest csökkenni fog, és ez a csökkenés a CD4 javulásával jár.
  4. A naiv sejtek aránya nőni fog a kiindulási értékhez képest, és ez a növekedés a CD4 javulásával jár.
  5. A CD4 felépülési aránya nagyobb lesz a PI-t tartalmazó kezelésben részesülő alanyok körében, mint az NNRTI-t tartalmazó kezelésben részesülők körében.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

32

Fázis

  • 4. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • California
      • Los Angeles, California, Egyesült Államok, 90033
        • University Southern California
      • San Diego, California, Egyesült Államok, 92103
        • University California San Diego
      • Torrance, California, Egyesült Államok, 90502
        • Harbor-UCLA

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év és régebbi (FELNŐTT, OLDER_ADULT)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Összes

Leírás

Bevételi kritériumok:

  1. HIV-1 fertőzés
  2. Az összes rendelkezésre álló CD4+ T-sejtszám a szűrés utolsó 12 hónapjában 350 sejt/mm3 alatt volt (minimum 3 érték > 30 nap eltéréssel).
  3. HIV-kezelés stabil (legalább 6 hónapig tartó) antiretrovirális sémával, amely legalább 2 NRTI-t és alacsony dózisú ritonavirrel megerősített proteázgátlót vagy NNRTI-t tartalmaz. Stabil adagolási rendnek minősül, ha 14 kumulatív napnál hosszabb ideig nem történik kiegészítés vagy törlés.
  4. A kezdeti HIV-kezelésben részesülő beteg (a toxicitás miatti gyógyszeres helyettesítés megengedett).
  5. Az elmúlt 12 hónapban minden elérhető plazma HIV RNS szint a kimutatási szint alatt van. Az izolált értékek, amelyek kimutathatók, de 1000-nél kevesebb másolatot készítenek, mindaddig megengedettek, amíg a plazma HIV-RNS-szintek e kimutatható időpont előtt és után nem mutathatók ki. - Az alanynak legalább 3 értékkel kell rendelkeznie, amelyek több mint 30 napos különbséggel vannak mérve.
  6. A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és el kell fogadniuk, hogy a vizsgálati időszak alatt kettős korlátot alkalmazó fogamzásgátlási módszert alkalmaznak.
  7. Férfiak és nők életkora ≥ 18 év.

Kizárási kritériumok:

  1. A jelenlegi antiretrovirális terápia tenofovir-dizoproxil-fumarátot ÉS didanozint tartalmaz kombinációban.
  2. Krónikus hepatitis C anamnézisében (HCV antitest pozitív és HCV RNS kimutatható).
  3. Krónikus aktív hepatitis B anamnézisében (felszíni antitest negatív, felszíni antigén pozitív és HBV DNS kimutatható).
  4. G-CSF vagy GM-CSF egyidejű használata.
  5. Az IL-2 korábbi vagy egyidejű alkalmazása.
  6. CCR5 gátló korábbi vagy egyidejű alkalmazása.
  7. Aktív kábítószer- vagy alkoholfogyasztás vagy függőség, amely a vizsgáló véleménye szerint akadályozná a vizsgálati követelmények betartását.
  8. Bármilyen immunmodulátor, HIV-vakcina vagy vizsgálati terápia alkalmazása a vizsgálatba való belépéstől számított 30 napon belül.
  9. Humán növekedési hormon alkalmazása a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül.
  10. A tesztoszteron vagy anabolikus szteroidok kezelésének megkezdése a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül. (Kivétel: krónikus helyettesítő adagok megengedettek diagnosztizált hipogonadizmusban szenvedő betegeknél).

  11. A lép megkötésére vagy a csontvelő-működés elnyomására utaló bizonyítékok:

    • Jelentős splenomegalia klinikai vagy radiográfiai bizonyítékai.
    • Leukémia vagy limfóma anamnézisében.
    • Mieloszupresszív kemoterápia vagy besugárzás anamnézisében

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: KEZELÉS
  • Kiosztás: NA
  • Beavatkozó modell: SINGLE_GROUP
  • Maszkolás: EGYIK SEM

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
KÍSÉRLETI: Maravirok 150 mg, 300 mg vagy 600 mg naponta kétszer

Ez egy egykarú vizsgálat volt, amelyben Maravirocot adtak hozzá 24 hétig.

A Maraviroc dózisát az egyidejűleg alkalmazott HIV-gyógyszerekhez igazították a gyártó ajánlásai szerint:

150 mg naponta kétszer erős CYP3A4 gátlókkal, beleértve:

  • Proteázgátlók (kivéve a tipranavir/ritonavir)
  • Delavirdin
  • ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, nefazadon, telitromicin

  • Darunavir/r + etravirin

    300 mg naponta kétszer a CYP3A4 nem indukáló/nem inhibitoraival együtt, beleértve:

  • Tipranavir/ritonavir
  • Nevirapin
  • Minden NRTI

  • Enfuvirtid

    600 mg naponta kétszer erős CYP3A4 induktorokkal, beleértve:

  • Efavirenz, etravirin
  • rifampin
Drog: Maraviroc
A Maraviroc dózisát a HIV háttér-kezeléshez igazítják (naponta kétszer 150 mg, 300 mg vagy 600 mg)
Más nevek:
  • Selzentry

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Különbségek az alapvonalon, valamint a 4. és 24. héten kapott génexpressziós profilokban.
Időkeret: Alaphelyzet a 24. hétig

Az MVC expozíció miatti differenciált génexpresszió meghatározása T-sejtekben a 0., 4. és 24. hét között.

Ismételt mérések (RM) ANOVA-t alkalmaztunk azon gének azonosítására, amelyek expressziója megváltozott az MVC beadása során. A többváltozós permutációs teszteket alapbeállítások mellett (80% biztos, legfeljebb 10% hamis pozitív eredmény) a BRB-Array Tools segítségével végezték el. A génhozzárendelést az időbeli profilokhoz a Short Time-series Expression Miner (STEM) nem parametrikus klaszterezési algoritmusával végeztük.
Alaphelyzet a 24. hétig

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A CD4+ T-sejtek abszolút száma és százaléka az alapvonalon, a 4. és a 24. héten.
Időkeret: Alaphelyzet a 24. hétig
A CD4+/CD8+ T-sejtek abszolút számának és százalékos változásának összehasonlítása a 4. és 24. héten az alapvonalhoz képest. Wilcoxon előjeles rang tesztet alkalmaztunk a T-sejtszámban, százalékban, a CD4+ T-sejt-visszanyerési meredekségében és az áramlási citometriával mért T-sejt-fenotípusokban bekövetkezett változások értékelésére.
Alaphelyzet a 24. hétig
Változás a CD4+/CD8+ T-sejt immunaktiválási, érési, szabályozási és apoptózis markerekben a kiindulási és a 4. és 24. héten.
Időkeret: Alaphelyzet a 24. hétig
A CD4+/CD8+ T-sejt százalékos változásának összehasonlítása
Alaphelyzet a 24. hétig

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

University of California, San Diego

Együttműködők

University of California, Los Angeles
Pfizer
University of Southern California
California HIV/AIDS Research Program

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Richard Haubrich, MD, University of California, San Diego

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (TÉNYLEGES)

2008. október 20.

Elsődleges befejezés (TÉNYLEGES)

2012. május 2.

A tanulmány befejezése (TÉNYLEGES)

2014. április 11.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2009. június 18.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2009. június 19.

Első közzététel (BECSLÉS)

2009. június 22.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (TÉNYLEGES)

2020. augusztus 19.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2020. augusztus 6.

Utolsó ellenőrzés

2020. augusztus 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • CCTG 590

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel