Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Intenzifikace léčby inhibitorem CCR5 při obnově CD4+ T-buněk

6. srpna 2020 aktualizováno: Sheldon Morris, University of California, San Diego

Vliv intenzifikace léčby inhibitorem CCR5 na obnovu CD4+ T-buněk a profily genové exprese u pacientů infikovaných HIV s virovou supresí

CCTG 590 je otevřená studie k hodnocení vlivu intenzifikace terapie Maravirocem (MVC) (inhibitor CCR5) na stabilní supresivní antiretrovirový režim HIV na rychlost obnovy CD4+ T-buněk a profily genové exprese. Pro tuto studii budou způsobilí pacienti na stabilním režimu první linie HIV s pokračující virovou supresí a suboptimálním počtem CD4+ T-buněk. Těm, u kterých se zjistí, že jsou způsobilí, bude k jejich současnému režimu HIV na 24 týdnů přidáno MVC (dávka upravená podle režimu HIV na pozadí). Po 24týdenní intenzifikaci bude MVC přerušena, bude pokračovat původní antiretrovirový režim a subjekty budou sledovány dalších 12 týdnů.

Vyšetřovatelé předpokládají, že MVC zlepší rychlost obnovy CD4. Tato zlepšená obnova CD4 bude spojena s příznivými změnami v profilech genové exprese genů zapojených do udržování a oběhu CD4.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Tupé reakce CD4+ T-buněk během virové kontroly mohou být důsledkem pokračující destrukce T-buněk v regenerační fázi obnovy CD4 z aktivací indukované apoptózy a/nebo snížené produkce ze sníženého výdeje thymu. Maravirok, inhibitor CCR5, může zlepšit klinický stav HIV infikovaných dvěma odlišnými mechanismy. Za prvé, blokováním vstupu HIV do CD4+ T-buněk mají inhibitory CCR5 přímou antivirovou aktivitu. Za druhé, protože prozánětlivý stav infekce HIV up-reguluje ligandy a receptory CCR5, může tento antagonista receptoru CCR5 zrušit imunitní aktivaci a výslednou apoptózu T-buněk. Důležité je, že MVC váže receptory CCR5 bez indukce intracelulární signalizace nebo změny exprese na buněčném povrchu. Potenciálně může intenzifikace MVC během virové suprese pomocí ART dále snížit přetrvávající aktivací indukovanou apoptózu a zlepšit opravu a remodelaci lymfoidní tkáně, což vede ke zvýšené obnově a funkci CD4+ T-buněk.

Cílem této studie je zhodnotit potenciálně terapeutický imunomodulační účinek MVC. V této studii bude stanoveno několik měření imunitní homeostázy, včetně funkční genomové analýzy a rozšířeného fenotypování T-buněk. Geny reagující na terapii MVC budou identifikovány a roztříděny do funkčních skupin. Na základě existující literatury o identifikovaných genech a pozorovaných imunitních odpovědích (změna v podskupinách CD4/CD8) během terapie MVC bude nastíněn model CCR5 responzivních genů a potenciální dopad na imunitní zotavení. Potenciálně mohou být jedinci, u kterých dochází k imunitní neshodě během supresivní ART, lépe léčeni MVC antiretrovirovou intenzifikací.

1. Předpokládáme, že exprese bude klesat mezi geny zapojenými do imunitní aktivace (NF-kB, MAPK, jaderný faktor aktivovaných T-buněk, MYD88 a STAT1), apoptózy (Fas ligand a TRAIL) a transportu/repopulace T-buněk ( CCR5, MIP-1α, MIP-1β a RANTES) a zvýšení mezi geny zapojenými do tkáňové opravy (růstový faktor odvozený od krevních destiček, inzulinu podobné růstové proteiny a transkripční faktor specifický pro osteoblasty).

  1. Profily genové exprese indukované MVC budou spojeny s příznivým zvýšením rychlosti obnovy CD4+ T-buněk.
  2. Rychlost obnovy CD4 (buňky/měsíc) bude během MVC vyšší než dříve.
  3. Podíl buněk exprimujících aktivační/apoptózové markery se sníží od výchozí hodnoty a tento pokles bude spojen se zlepšenou obnovou CD4.
  4. Podíl naivních buněk se oproti výchozí hodnotě zvýší a toto zvýšení bude spojeno se zlepšenou obnovou CD4.
  5. Rychlost obnovy CD4 bude vyšší u jedinců, kteří dostávají léčebné režimy obsahující PI, ve srovnání s těmi, kteří dostávají léčebný režim obsahující NNRTI.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

32

Fáze

  • Fáze 4

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • California
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90033
        • University Southern California
      • San Diego, California, Spojené státy, 92103
        • University California San Diego
      • Torrance, California, Spojené státy, 90502
        • Harbor-UCLA

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. HIV-1 infekce
  2. Všechny dostupné počty CD4+ T buněk během posledních 12 měsíců screeningu pod 350 buněk/mm3 (minimálně 3 získané hodnoty s odstupem > 30 dnů).
  3. Léčba HIV stabilním (po dobu alespoň 6 měsíců) antiretrovirovým režimem sestávajícím z alespoň 2 NRTI a buď inhibitorem proteázy posíleným nízkou dávkou ritonaviru nebo NNRTI. Stabilní režim je definován jako žádná přidání nebo delece po dobu delší než 14 kumulativních dnů.
  4. Pacient, u kterého se předpokládá, že dostává počáteční režim HIV (anamnéza substituce léků kvůli toxicitě je povolena).
  5. Všechny dostupné plazmatické hladiny HIV RNA za posledních 12 měsíců jsou pod úrovní detekce. Izolované hodnoty, které jsou detekovatelné, ale < 1000 kopií, budou povoleny, pokud budou hladiny HIV RNA v plazmě před a po tomto detekovatelném časovém bodu nedetekovatelné - Subjekt by měl mít minimálně 3 získané hodnoty s odstupem > 30 dnů.
  6. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru a souhlasit s používáním dvoubariérové ​​metody antikoncepce po celou dobu studie.
  7. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.

Kritéria vyloučení:

  1. Současný antiretrovirový režim obsahuje tenofovir-disoproxyl-fumarát A didanosin v kombinaci.
  2. Chronická hepatitida C v anamnéze (definovaná jako pozitivní HCV protilátka a detekovatelná HCV RNA).
  3. Chronická aktivní hepatitida B v anamnéze (definovaná jako negativní na povrchové protilátky, pozitivní na povrchový antigen a detekovatelná HBV DNA).
  4. Současné užívání G-CSF nebo GM-CSF.
  5. Předchozí nebo současné použití IL-2.
  6. Předchozí nebo současné užívání inhibitoru CCR5.
  7. Aktivní užívání drog nebo alkoholu nebo závislost, která by podle názoru zkoušejícího narušovala dodržování požadavků studie.
  8. Použití jakéhokoli imunomodulátoru, vakcíny proti HIV nebo zkoumané terapie do 30 dnů od vstupu do studie.
  9. Použití lidského růstového hormonu během 30 dnů před vstupem do studie.
  10. Zahájení podávání testosteronu nebo anabolických steroidů do 30 dnů před vstupem do studie. (Výjimka: Chronické substituční dávky u pacientů s diagnostikovaným hypogonadismem jsou povoleny).

  11. Důkaz sekvestrace sleziny nebo potlačení funkce kostní dřeně:

    • Klinický nebo rentgenový důkaz významné splenomegalie.
    • Anamnéza leukémie nebo lymfomu.
    • Anamnéza myelosupresivní chemoterapie nebo ozařování

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: LÉČBA
  • Přidělení: NA
  • Intervenční model: SINGLE_GROUP
  • Maskování: ŽÁDNÝ

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
EXPERIMENTÁLNÍ: Maravirok 150 mg, 300 mg nebo 600 mg dvakrát denně

Jednalo se o jednoramennou studii, kde byl na 24 týdnů přidán Maraviroc.

Maravirok byl upraven pro souběžně podávané léky proti HIV podle doporučení výrobce:

150 mg dvakrát denně se silnými inhibitory CYP3A4, včetně:

  • Inhibitory proteázy (kromě tipranaviru/ritonaviru)
  • Delavirdine
  • ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, nefazadon, telithromycin

  • Darunavir/r + etravirin

    300 mg dvakrát denně s neinduktory/neinhibitory CYP3A4, včetně:

  • tipranavir/ritonavir
  • nevirapin
  • Všechny NRTI

  • Enfuvirtid

    600 mg dvakrát denně se silnými induktory CYP3A4, včetně:

  • Efavirenz, etravirin
  • rifampin
Lék: Maraviroc
Maravirok bude podáván s dávkou upravenou na základní léčbu HIV (150 mg, 300 mg nebo 600 mg dvakrát denně)
Ostatní jména:
  • Selzentry

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Rozdíly v profilech genové exprese získané ve výchozím stavu a v týdnu 4 a v týdnu 24.
Časové okno: Výchozí stav do týdne 24

Stanovit rozdílnou genovou expresi v T-buňkách v důsledku expozice MVC mezi týdnem 0, 4 a 24.

Opakovaná měření (RM) ANOVA byla použita k identifikaci genů, jejichž exprese se měnila v průběhu podávání MVC. Multivariační permutační testy ve výchozím nastavení (80 % jistota ne více než 10 % falešně pozitivních) byly provedeny pomocí BRB-Array Tools. Přiřazení genů do časových profilů bylo provedeno pomocí neparametrického shlukovacího algoritmu v Short Time-Series Expression Miner (STEM).
Výchozí stav do týdne 24

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Absolutní počet a procento CD4+ T-buněk ve výchozím stavu, 4. a 24. týden.
Časové okno: Výchozí stav do týdne 24
Pro srovnání absolutního počtu CD4+/CD8+ T-buněk a procentuální změny ve 4. a 24. týdnu od výchozího stavu. Wilcoxonův znaménkový rank test byl použit k hodnocení změn v počtu T buněk, procentech, sklonech obnovy CD4+ T buněk a změnám ve fenotypech T buněk měřených průtokovou cytometrií.
Výchozí stav do týdne 24
Změna CD4+/CD8+ T-buněk imunitní aktivace, zrání, regulačních a apoptózových markerů ve výchozím stavu a ve 4. a 24. týdnu.
Časové okno: Výchozí stav do týdne 24
Pro srovnání procentuální změny CD4+/CD8+ T-buněk
Výchozí stav do týdne 24

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

University of California, San Diego

Spolupracovníci

University of California, Los Angeles
Pfizer
University of Southern California
California HIV/AIDS Research Program

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Richard Haubrich, MD, University of California, San Diego

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (AKTUÁLNÍ)

20. října 2008

Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)

2. května 2012

Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)

11. dubna 2014

Termíny zápisu do studia

První předloženo

18. června 2009

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

19. června 2009

První zveřejněno (ODHAD)

22. června 2009

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)

19. srpna 2020

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

6. srpna 2020

Naposledy ověřeno

1. srpna 2020

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • CCTG 590

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na HIV infekce

Klinické studie na Maraviroc

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Ecuador

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit