CCR5 抑制剂治疗强化对 CD4+ T 细胞恢复
CCR5 抑制剂治疗强化对 HIV 感染病毒抑制患者 CD4+ T 细胞恢复和基因表达谱的影响
CCTG 590 是一项开放标签研究，旨在评估使用 Maraviroc (MVC)（一种 CCR5 抑制剂）强化治疗对稳定的抑制性 HIV 抗逆转录病毒方案对 CD4+ T 细胞恢复率和基因表达谱的影响。 接受稳定的一线 HIV 治疗并持续抑制病毒和次优 CD4+ T 细胞计数的患者将有资格参加这项研究。 那些被发现符合条件的人将在他们目前的 HIV 治疗方案中添加 MVC（根据背景 HIV 治疗方案进行剂量调整），持续 24 周。 强化治疗 24 周后，将停止 MVC，继续使用原先的抗逆转录病毒疗法，并对受试者进行额外的 12 周随访。
研究人员假设 MVC 将提高 CD4 恢复率。 这种改进的 CD4 恢复将与涉及 CD4 维持和循环的基因的基因表达谱的有利变化相关联。
研究概览
详细说明
病毒控制期间 CD4+ T 细胞反应迟钝可能是在 CD4 从激活诱导的细胞凋亡恢复的再生阶段和/或胸腺输出减少导致产量减少的持续 T 细胞破坏的结果。 Maraviroc 是一种 CCR5 抑制剂，可通过两种不同的机制改善 HIV 感染者的临床状况。 首先，通过阻止 HIV 进入 CD4+ T 细胞，CCR5 抑制剂具有直接的抗病毒活性。 其次，由于 HIV 感染的促炎状态会上调 CCR5 配体和受体，这种 CCR5 受体拮抗剂可能会消除免疫激活和由此产生的 T 细胞凋亡。 重要的是，MVC 结合 CCR5 受体而不诱导细胞内信号或改变细胞表面表达。 潜在地，在使用 ART 抑制病毒期间 MVC 强化可能会进一步减少持续激活诱导的细胞凋亡并改善淋巴组织的修复和重塑，从而增加 CD4+ T 细胞的恢复和功能。
本研究的目的是评估 MVC 的潜在治疗性免疫调节作用。 本研究将确定几种免疫稳态措施，包括功能基因组分析和扩展的 T 细胞表型分析。 对 MVC 治疗有反应的基因将被识别并分类到功能组中。 根据 MVC 治疗期间已识别基因和观察到的免疫反应（CD4/CD8 子集的变化）的现有文献，将概述 CCR5 反应基因模型和对免疫恢复的潜在影响。 潜在地，在抑制性 ART 期间经历免疫失调的个体可能会通过 MVC 抗逆转录病毒强化治疗得到更好的治疗。
1. 我们假设参与免疫激活（NF-kB、MAPK、活化 T 细胞核因子、MYD88 和 STAT1）、细胞凋亡（Fas 配体和 TRAIL）和 T 细胞运输/再增殖的基因表达会减少（ CCR5、MIP-1α、MIP-1β 和 RANTES）以及参与组织修复的基因（血小板衍生生长因子、胰岛素样生长蛋白和成骨细胞特异性转录因子）增加。
- MVC 诱导的基因表达谱将与 CD4+ T 细胞恢复率的有利增加相关。
- 与之前相比，MVC 期间的 CD4 恢复率（细胞/月）会更高。
- 表达激活/凋亡标志物的细胞比例将从基线开始下降，这种下降与 CD4 恢复的改善有关。
- 幼稚细胞的比例将从基线增加，这种增加将与 CD4 恢复的改善有关。
- 与接受含 NNRTI 治疗方案的受试者相比，接受含 PI 治疗方案的受试者的 CD4 恢复率更高。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90033
- University Southern California
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San Diego、California、美国、92103
- University California San Diego
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Torrance、California、美国、90502
- Harbor-UCLA
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- HIV-1感染
- 在筛选的最后 12 个月内，所有可用的 CD4+ T 细胞计数均低于 350 个细胞/mm3（间隔 > 30 天获得的至少 3 个值）。
- 使用稳定的（至少 6 个月）抗逆转录病毒疗法治疗 HIV，该疗法由至少 2 种 NRTI 和低剂量利托那韦增强的蛋白酶抑制剂或 NNRTI 组成。 稳定方案定义为连续 14 天以上没有添加或删除。
- 被认为正在接受初始 HIV 方案的患者（允许有药物替代毒性的历史）。
- 最近 12 个月内所有可用的血浆 HIV RNA 水平都低于检测水平。 可检测但 < 1000 个拷贝的孤立值将被允许，只要在此可检测时间点之前和之后的血浆 HIV RNA 水平检测不到 - 受试者应至少获得 3 个值，间隔 > 30 天。
- 具有生育潜力的女性在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验，并同意在整个研究期间使用双重屏障避孕方法。
- 年龄≥ 18 岁的男性和女性。
排除标准：
- 目前的抗逆转录病毒疗法包含富马酸替诺福韦地索普西和去羟肌苷的组合。
- 慢性丙型肝炎病史（定义为 HCV 抗体阳性和可检测到 HCV RNA）。
- 慢性活动性乙型肝炎病史（定义为表面抗体阴性、表面抗原阳性和可检测到 HBV DNA）。
- 同时使用 G-CSF 或 GM-CSF。
- 先前或同时使用 IL-2。
- 先前或同时使用 CCR5 抑制剂。
- 研究者认为会干扰对研究要求的依从性的药物或酒精使用或依赖。
- 在进入研究后 30 天内使用任何免疫调节剂、HIV 疫苗或研究性治疗。
- 进入研究前 30 天内使用过人类生长激素。
- 在进入研究前 30 天内开始使用睾酮或合成代谢类固醇。 （例外：允许在诊断为性腺功能减退症的患者中使用慢性替代剂量）。
脾脏隔离或抑制骨髓功能的证据：
- 显着脾肿大的临床或影像学证据。
- 白血病或淋巴瘤病史。
- 骨髓抑制性化疗或放疗史
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：北美
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Maraviroc 150 毫克、300 毫克或 600 毫克，每日两次
这是一项单臂研究，其中添加了 Maraviroc 24 周。 根据制造商的建议，Maraviroc 已针对同时服用的 HIV 药物进行了剂量调整： 150 mg 每天两次与强 CYP3A4 抑制剂一起服用，包括：
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Maraviroc 将根据背景 HIV 治疗进行剂量调整（150 mg、300 mg 或 600 mg，每天两次）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在基线以及第 4 周和第 24 周获得的基因表达谱的差异。
大体时间：第 24 周的基线
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确定第 0、4 和 24 周之间由于 MVC 暴露引起的 T 细胞中的差异基因表达。 重复测量 (RM) ANOVA 用于识别其表达在 MVC 管理过程中发生变化的基因。 使用 BRB-Array Tools 执行默认设置下的多元排列测试（80% 置信度不超过 10% 误报）。 使用短时间序列表达式挖掘器 (STEM) 中的非参数聚类算法对时间配置文件进行基因分配 |
第 24 周的基线
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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基线、第 4 周和第 24 周时的 CD4+ T 细胞绝对计数和百分比。
大体时间：第 24 周的基线
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比较第 4 周和第 24 周时 CD4+/CD8+ T 细胞绝对计数和相对于基线的百分比变化。
Wilcoxon 符号秩检验用于评估 T 细胞计数、百分比、CD4+ T 细胞恢复斜率的变化以及通过流式细胞术测量的 T 细胞表型的变化。
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第 24 周的基线
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基线以及第 4 周和第 24 周时 CD4+/CD8+ T 细胞免疫激活、成熟、调节和凋亡标志物的变化。
大体时间：第 24 周的基线
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比较 CD4+/CD8+ T 细胞的百分比变化
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第 24 周的基线
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Richard Haubrich, MD、University of California, San Diego
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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