Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

CCR5 Inhibitor Treatment Intensification on CD4+ T-cell Recovery

6. august 2020 oppdatert av: Sheldon Morris, University of California, San Diego

Effekten av intensivering av CCR5-hemmerbehandling på CD4+ T-cellegjenoppretting og genekspresjonsprofiler hos HIV-infiserte pasienter med viral undertrykkelse

CCTG 590 er en åpen studie for å evaluere effekten av intensivering av behandlingen med Maraviroc (MVC) (en CCR5-hemmer) til et stabilt suppressivt antiretroviralt regime for HIV på gjenopprettingshastigheten for CD4+ T-celler og genekspresjonsprofiler. Pasienter på et stabilt førstelinjes HIV-regime med fortsatt viral suppresjon og suboptimalt CD4+ T-celletall vil være kvalifisert for denne studien. De som er funnet å være kvalifisert vil få MVC (dosejustert til bakgrunns-HIV-regime) lagt til sitt nåværende HIV-regime i 24 uker. Etter 24 ukers intensivering vil MVC seponeres, det opprinnelige antiretrovirale regimet vil fortsette og forsøkspersonene vil bli fulgt i ytterligere 12 uker.

Etterforskerne antar at MVC vil forbedre graden av CD4-gjenoppretting. Denne forbedrede CD4-gjenvinningen vil være assosiert med gunstige endringer i genekspresjonsprofiler for gener involvert i CD4-vedlikehold og sirkulasjon.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Avstumpede CD4+ T-celleresponser under viruskontroll kan være en konsekvens av pågående T-celleødeleggelse i den regenerative fasen av CD4-gjenoppretting fra aktiveringsindusert apoptose og/eller redusert produksjon fra redusert tymusproduksjon. Maraviroc, en CCR5-hemmer, kan forbedre den kliniske statusen til HIV-infiserte ved to forskjellige mekanismer. For det første, ved å blokkere HIV-inngang i CD4+ T-celler, har CCR5-hemmere direkte antiviral aktivitet. For det andre, ettersom den pro-inflammatoriske tilstanden til HIV-infeksjon oppregulerer CCR5-ligander og reseptorer, kan denne CCR5-reseptorantagonisten oppheve immunaktivering og resulterende T-celleapoptose. Viktigere, MVC binder CCR5-reseptorer uten å indusere intracellulær signalering eller endre celleoverflateekspresjon. Potensielt kan MVC-intensivering under viral undertrykkelse med ART ytterligere redusere vedvarende aktiveringsindusert apoptose og forbedre reparasjon og remodellering av lymfoidvev som fører til økt CD4+ T-cellegjenoppretting og funksjon.

Målet med denne studien er å evaluere en potensielt terapeutisk immunmodulerende effekt av MVC. Flere mål på immunhomeostase vil bli bestemt i denne studien, inkludert funksjonell genomisk analyse og utvidet T-celle fenotyping. Gener som reagerer på MVC-terapi vil bli identifisert og kategorisert i funksjonelle grupper. Basert på eksisterende litteratur om de identifiserte genene og observerte immunresponser (endring i CD4/CD8-undersett) under MVC-terapi, vil en modell av CCR5-responsive gener og potensiell innvirkning på immungjenoppretting bli skissert. Potensielt kan individer som opplever immunforsvar under undertrykkende ART bli bedre behandlet med MVC antiretroviral intensivering.

1. Vi antar at ekspresjonen vil avta blant gener involvert i immunaktivering (NF-kB, MAPK, nukleær faktor av aktiverte T-celler, MYD88 og STAT1), apoptose (Fas-ligand og TRAIL) og trafficking/repopulasjon av T-celler ( CCR5, MIP-1α, MIP-1β og RANTES) og økning blant gener involvert i vevsreparasjon (blodplateavledet vekstfaktor, insulinlignende vekstproteiner og osteoblastspesifikk transkripsjonsfaktor).

  1. Genekspresjonsprofilene indusert av MVC vil være assosiert med en gunstig økning i hastigheten på CD4+ T-celle utvinning.
  2. Utvinningshastigheten for CD4 (celler/måned) vil være større under MVC sammenlignet med tidligere.
  3. Andelen av celler som uttrykker aktiverings-/apoptosemarkører vil avta fra baseline, og denne nedgangen vil være assosiert med forbedret CD4-gjenoppretting.
  4. Andelen naive celler vil øke fra baseline, og denne økningen vil være assosiert med forbedret CD4-restitusjon.
  5. Frekvensen av CD4-utvinning vil være større blant de forsøkspersonene som får PI-holdig behandlingsregime sammenlignet med de som får NNRTI-holdig behandlingsregime.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

32

Fase

  • Fase 4

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90033
        • University Southern California
      • San Diego, California, Forente stater, 92103
        • University California San Diego
      • Torrance, California, Forente stater, 90502
        • Harbor-UCLA

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. HIV-1 infeksjon
  2. Alle tilgjengelige CD4+ T-celletall innen de siste 12 månedene med screening under 350 celler/mm3 (minimum 3 verdier oppnådd med > 30 dagers mellomrom).
  3. HIV-behandling med et stabilt (i minst 6 måneder) antiretroviralt regime bestående av minst 2 NRTIer og enten en proteasehemmer boostet med lavdose ritonavir eller en NNRTI. Et stabilt regime er definert som ingen tillegg eller slettinger i mer enn 14 kumulative dager.
  4. Pasient som anses å motta et initialt HIV-regime (historie med medisinerstatning for toksisitet er tillatt).
  5. Alle tilgjengelige plasma HIV RNA nivåer i løpet av de siste 12 månedene er under deteksjonsnivået. Isolerte verdier som er påvisbare, men < 1000 kopier vil være tillatt så lenge plasma HIV RNA-nivåene før og etter dette påvisbare tidspunktet ikke kan påvises - Personen bør ha minimum 3 verdier oppnådd med > 30 dagers mellomrom.
  6. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og samtykke i å bruke en dobbelbarriere prevensjonsmetode gjennom hele studieperioden.
  7. Menn og kvinner ≥ 18 år.

Ekskluderingskriterier:

  1. Gjeldende antiretroviralt regime inneholder tenofovirdisoproksilfumarat OG didanosin i kombinasjon.
  2. Anamnese med kronisk hepatitt C (definert som HCV-antistoffpositiv og HCV-RNA-detekterbar).
  3. Anamnese med kronisk aktiv hepatitt B (definert som overflateantistoffnegativ, overflateantigenpositiv og HBV-DNA påviselig).
  4. Samtidig bruk av G-CSF eller GM-CSF.
  5. Før eller samtidig bruk av IL-2.
  6. Før eller samtidig bruk av en CCR5-hemmer.
  7. Aktiv bruk av narkotika eller alkohol eller avhengighet som, etter utrederens oppfatning, ville forstyrre overholdelse av studiekrav.
  8. Bruk av en hvilken som helst immunmodulator, HIV-vaksine eller undersøkelsesterapi innen 30 dager etter studiestart.
  9. Bruk av humant veksthormon innen 30 dager før studiestart.
  10. Start av testosteron eller anabole steroider innen 30 dager før studiestart. (Unntak: Kroniske erstatningsdoser hos pasienter med diagnostisert hypogonadisme er tillatt).

  11. Bevis på miltsekvestrering eller undertrykt benmargsfunksjon:

    • Klinisk eller radiografisk bevis på betydelig splenomegali.
    • Historie med leukemi eller lymfom.
    • Historie med myelosuppressiv kjemoterapi eller bestråling

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: NA
  • Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
  • Masking: INGEN

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
EKSPERIMENTELL: Maraviroc 150 mg, 300 mg eller 600 mg to ganger daglig

Dette var en enkeltarmsstudie hvor Maraviroc ble tilsatt i 24 uker.

Maraviroc ble dosejustert for samtidig administrerte HIV-medisiner i henhold til produsentens anbefalinger:

150 mg to ganger daglig med sterke CYP3A4-hemmere, inkludert:

  • Proteasehemmere (unntatt tipranavir/ritonavir)
  • Delavirdine
  • ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, nefazadon, telitromycin

  • Darunavir/r + etravirin

    300 mg to ganger daglig med ikke-induktorer/ikke-hemmere av CYP3A4, inkludert:

  • Tipranavir/ritonavir
  • Nevirapin
  • Alle NRTIer

  • Enfuvirtide

    600 mg to ganger daglig med sterke CYP3A4-induktorer, inkludert:

  • Efavirenz, etravirin
  • rifampin
Legemiddel: Maraviroc
Maraviroc vil bli gitt dosejustert til bakgrunnsbehandling med HIV (150 mg, 300 mg eller 600 mg to ganger daglig)
Andre navn:
  • Selzentry

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forskjeller i genekspresjonsprofiler oppnådd ved baseline og uke 4 og uke 24.
Tidsramme: Baseline til uke 24

For å bestemme differensielt genuttrykk i T-celler på grunn av MVC-eksponering mellom uke 0, 4 og 24 uker.

Gjentatte tiltak (RM) ANOVA ble brukt til å identifisere gener hvis uttrykk endret seg i løpet av MVC-administrasjonen. Multivariate permutasjonstester under standardinnstillinger (80 % sikker, ikke mer enn 10 % falske positiver) ble utført med BRB-Array Tools. Gentilordning til temporale profiler ble utført ved bruk av en ikke-parametrisk klyngealgoritme i Short Time-series Expression Miner (STEM)
Baseline til uke 24

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
CD4+ T-celle absolutt antall og prosent ved baseline, uke 4 og 24.
Tidsramme: Baseline til uke 24
For å sammenligne CD4+/CD8+ T-celle absolutt antall og prosentvis endring ved uke 4 og 24 fra baseline. Wilcoxon signed rank test ble brukt til å vurdere endringer i T-celletall, prosenter, CD4+ T-celle utvinningshellinger og endringer i T-celle fenotyper målt ved flowcytometri.
Baseline til uke 24
Endring i CD4+/CD8+ T-celle immunaktivering, modning, regulatoriske og apoptosemarkører ved baseline og uke 4 og 24.
Tidsramme: Baseline til uke 24
For å sammenligne prosentvis endring av CD4+/CD8+ T-celle
Baseline til uke 24

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University of California, San Diego

Samarbeidspartnere

University of California, Los Angeles
Pfizer
University of Southern California
California HIV/AIDS Research Program

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Richard Haubrich, MD, University of California, San Diego

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (FAKTISKE)

20. oktober 2008

Primær fullføring (FAKTISKE)

2. mai 2012

Studiet fullført (FAKTISKE)

11. april 2014

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

18. juni 2009

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

19. juni 2009

Først lagt ut (ANSLAG)

22. juni 2009

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)

19. august 2020

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

6. august 2020

Sist bekreftet

1. august 2020

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • CCTG 590

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere